Μελέτη της κλινικής και προγνωστικής σημασίας της έκφρασης των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα EGF και συσχέτιση αυτού με ανοσοϊστοχημικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά στον πορογενή καρκίνο του μαστού

Abstract

Introduction: The basal subtype of the invasive ductal breast cancer accounts for 20% of all cases and is characterized by adverse biological behavior. The basal subtype is characterized by low expression of HER2 and endocrine receptors, high expression of the epidermal growth factor (EGFR), and by a unique cluster of genes, comprising from the cytokeratins CK 5/6, 17. The purpose of this study is to investigate the association of basal subtype of the breast cancer with the expression of other molecular markers as well as the correlation of EGFR expression with prognosis of our patients.Material and Methods: The study involved 306 patients with primary ductal carcinoma of the breast. For each patient, documentation was acquired for the following clinical and pathological parameters: gender, age, location, tumor grade, expression of hormone receptors and tumor stage according to TNM criteria. Survival was calculated from the time of initial diagnosis until death or up to 5 years, which was the total duration of follow-up of our patients. We also recorded the immunohistochemical expression of the receptor for EGF and the expression of HER-2. Statistical analysis was performed with the statistical package Statistical Package for Social Sciences 13.0Results: We studied 306 patients with invasive ductal carcinoma of the breast, with a median age of 56 years. 17% of patients showed positive staining for EGFR and 8.2% of the tumors were triple negative. Overexpression of EGFR protein correlated significantly with the tumors with high grade (p <0,01), advanced stage (p <0,01) , infiltration of the vessels of the tumor periphery (p <0,01) and high cell proliferation. Also EGFR expression was associated with negative expression of endocrine receptors and the triple-negative phenotype. The statistical analysis showed no correlation with EGFR and proteins p53 and c-erbB-2. The expression of EGFR correlated with reduced disease-free and overall survival. The adverse outcome was independent from the effect of the stage of disease and the grade while the expression of EGFR in the subgroup of patients without lymph node metastasis was associated with increased relapse without difference in overall survival. Lastly, patients with triple negative tumors and positivity for EGFR (basal subtype) had worse overall and disease-free survival than EGFR negative triple negative breast cancer.Conclusion: The basal cell subtype as indicated by the EGFR positivity is associated with cancers of the breast with malignant biological features and a predictor of adverse outcome. Also, the low sensitivity of the triple-negative phenotype to identify the basal subtype makes important the examination of the expression of EGFR in all invasive ductal breast cancers in order to determine more precicely the biological behavior of the tumor and also to modify accordingly the therapeutic interventions.

Εισαγωγή: Ο βασικός υπότυπος του πορογενούς διηθητικού καρκίνου του μαστού αποτελεί το 20% περίπου του συνόλου και χαρακτηρίζεται από δυσμενή βιολογική συμπεριφορά. Ο βασικός υπότυπος χαρακτηρίζεται από χαμηλή έκφραση των HER2 και των ενδοκρινικών υποδοχέων. και από την υψηλή έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), καθώς και από ένα μοναδικό σύμπλεγμα γονιδίων που ονομάζονται βασική συστάδα, η οποία περιλαμβάνει τις κυτοκερατίνες CK 5/6, 17. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να μελετηθεί η συσχέτιση του βασικού υπότυπου του καρκίνου του μαστού με την έκφραση των μοριακών δεικτών του καρκίνου του μαστού καθώς και η συσχέτιση της έκφρασης του EGFR με την πρόγνωση των ασθενών της μελέτης.Υλικό και Μέθοδος: Στην μελέτη συμμετείχαν 306 ασθενείς με πρωτοπαθές πορογενές καρκίνωμα του μαστού. Για κάθε ασθενή ελήφθησαν υπ' όψη οι εξής κλινικές και παθολογοανατομικές παράμετροι: φύλο, ηλικία, εντόπιση, o βαθμός διαφοροποίησης η έκφραση των ορμονικών υποδοχέων και στάδιο του όγκου σύμφωνα με τα κριτήρια κατά ΤΝΜ. Ο χρόνος επιβίωσης υπολογίστηκε από τη στιγμή της αρχικής ιστοπαθολογικής διάγνωσης μέχρι το θάνατο ή μέχρι τα 5 χρόνια που ήταν η συνολική διάρκεια παρακολούθησής των ασθενών. Επίσης μελετήθηκαν ανοσοιστοχημικά η έκφρασης του υποδοχέα του EGF, η έκφραση του HER-2. Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό πακέτο Statistical Package for Social Sciences 13.0 Αποτελέσματα: Μελετήσαμε 306 ασθενείς με διηθητικό πορογενές καρκίνωμα του μαστού, με διάμεση ηλικία τα 56 έτη. Το 17% των ασθενών παρουσίασε θετική χρώση για τον δείκτη EGFR ενώ το 8,2% των όγκων ήταν τριπλά αρνητικοί. Η υπερέκφραση της πρωτεΐνης EGFR συσχετίσθηκε σημαντικά με την παρουσία νεοπλασιών με υψηλό βαθμό κακοήθειας (p<0,01), προχωρημένου σταδίου (p<0,01) με διήθηση των αγγείων της περιφέρειας του όγκου(p<0,01) και υψηλότερο δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Επίσης συσχετίστηκε με αρνητική έκφραση των ενδοκρινικών υποδοχέων και τον τριπλά αρνητικό φαινότυπο. Η στατιστική ανάλυση δεν έδειξε παρουσία συσχέτισης του δείκτη EGFR με τις πρωτεΐνες p53 και c-erbB-2. Η έκφραση του EGFR συσχτίστηκε με μικρότερη ελεύθερη νόσου επιβίωση αλλά και συνολική επιβίωση . Η δυσμενή έκβαση ήταν ανεξάρτητη από την επίδραση του σταδίου της νόσου και του βαθμού κακοήθειας (grade) ενώ η έκφραση του EGFR στην υποομάδα των ασθενών χωρίς εξάπλωση της νόσου στους επιχώριους λεμφαδένες, συσχετίστηκε με αυξημένη υποτροπή χωρίς όμως διαφορά στην συνολική επιβίωση. Τέλος ι ασθενείς με τριπλά αρνητικούς όγκους και θετικότητα στον δείκτη EGFR (βασικός υπότυπος) είχα χειρότερη συνολική και ελεύθερης νόσου επιβίωση από τους αρνητικούς στον δείκτη EGFR τριπλά αρνητικούς καρκίνου του μαστού.Συμπέρασμα: Ο βασικός υπότυπος όπως προκύπτει από την θετικότητα στον δείκτη EGFR συσχετίζεται με καρκίνους του μαστού με κακοήθη βιολογικά χαρακτηριστικά και αποτελεί προγνωστικό παράγοντα δυσμενούς έκβασης. Επίσης η τεκμηρίωση της αδυναμίας ταυτοποίησης του βασικού υπότυπου από τον τριπλά αρνητικό φαινότυπο καθιστά συμαντική την τεκμηρίωση της έκφρασης του EGFR σε όλα τα ιστολογικά παρασκευάσματα διηθητικού πορογενή καρκίνου του μαστού ώστε να καθορίζεται με μεγαλύτερη ευαισθησία η βιολογική συμπεριφορά του όγκου και πιθανών να τροποποιείται αντίστοιχα και η θεραπευτική παρέμβαση.