Η προγνωστική και προβλεπτική σημασία της συν-έκφρασης των γονιδίων HER-2 και τοποϊσομεράσης 2Α σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού

Abstract

The HER2 gene has been established as a valid biological marker for the treatment of breast cancer patients with trastuzumab and probably other agents, such as paclitaxel or anthracyclines. The TOP2A gene has been associated with response to anthracyclines. The relationship of HER2/TOP2A gene status in the presence of centromere 17 (CEN17) gain with patient outcome following adjuvant treatment with anthracyclines, with or without paclitaxel, has not been established. Formalin-fixed paraffin-embedded tumor tissue samples from 1031 patients with high-risk operable breast cancer, enrolled in two consecutive phase III trials, were assessed in a central laboratory by fluorescence in situ hybridization for HER2/TOP2A gene amplification and CEN17 gain (CEP17 probe). HER2 and TOP2A amplification was defined as a gene/CEP17 ratio of ≥2.2 and ≥2.0, respectively, or gene copy number of higher than 6. Additionally, HER2, TopoIIa, ER/PgR and Ki67 expression was assessed by immunohistochemistry (IHC) and patients were classified according to their IHC phenotype. Treatment consisted of epirubicin-based adjuvant chemotherapy followed by hormonal therapy and radiation, as indicated. HER2 amplification was found in 23.7% of the patients and TOP2A amplification in 10.1%. In total, 41.8% of HER2-amplified tumors demonstrated TOP2A co-amplification. The median (range) of HER2, TOP2A and CEN17 gain was 2.55 (0.70-45.15), 2.20 (0.70-26.15) and 2.00 (0.70-26.55), respectively. Forty percent of the tumors were found to have CEN17 gene gain (51% of those with HER2 amplification). Adjusting for treatment groups in the Cox model, HER2 amplification, TOP2A amplification, CEN17 gain and HER2/TOP2A co-amplification were not associated with either relapse or death. HER2 amplification, TOP2A amplification, CEN17 gain and HER2/TOP2A co-amplification were not associated with outcome.

Το γονίδιο HER2 έχει καθιερωθεί ως ένας σημαντικός βιολογικός δείκτης για τη θεραπεία με trastuzumab, και πιθανώς με άλλους παράγοντες, όπως η paclitaxel και οι anthracyclines, σε ασθενείς με καρκίνο μαστού. Η συσχέτιση της κατάστασης των γονιδίων HER2/TOP2A και της παρουσίας επαύξησης του κεντρομεριδίου 17 (CEN17), με την έκβαση των ασθενών, μετά από συμπληρωματική θεραπεία με ανθρακυκλίνες, με ή χωρίς paclitaxel, δεν έχει διευκρινιστεί. Κύβοι παραφίνης από 1031 ασθενείς με υψηλού κινδύνου χειρουργήσιμο καρκίνο μαστού, που έλαβαν μέρος σε δύο διαδοχικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, ελέγχθηκαν σε κεντρικό εργαστήριο με FISH για την ενίσχυση των γονιδίων HER2/TOP2A και την επαύξηση CEN17 (CEP17 ιχνηθέτες). Η ενίσχυση του HER2 και TOP2A ορίστηκε ως ο λόγος γονιδίου/ CEN17≥2.2 και ≥2.0 αντίστοιχα ή ως αριθμός γονιδιακών αντιγράφων >6. Στο 23% των ασθενών διαπιστώθηκε ενίσχυση του HER2, ενώ ενίσχυση του TOP2A διαπιστώθηκε στο 10.1%. Συνολικά 41.8% των ασθενών με ενίσχυση του HER2 εμφάνισαν ταυτόχρονα ενίσχυση του TOP2A. Η διάμεσος (εύρος) επαύξηση του HER2, TOP2A και CEN17 βρέθηκαν 2.55 (0.70-45.15), 2.20 (0.70-26.15) και 2.00 (0.70-26.55) αντίστοιχα. Σαράντα της εκατό των όγκων είχαν επαύξηση του γονιδίου CEN17 (51% αυτών με HER2 ενίσχυση). Προσαρμόζοντας το πρότυπο COX στις ομάδες θεραπείας, η ενίσχυση του HER2, η ενίσχυση του TOP2A, η επαύξηση του CEN17 και η ταυτόχρονη ενίσχυση του λόγου HER2/TOP2A δε βρέθηκε να σχετίζονται ούτε με την υποτροπή, ούτε με το θάνατο. Συμπληρωματικά, HER2, TopoIIa, ER/PgR και η έκφραση του μιτωτικού Ki67 εκτιμήθηκαν με ανοσοϊστοχημεία (IHC) και οι ασθενείς κατατάχθηκαν ανάλογα με τον ανοστοϊτοχημικό τους φαινότυπο. Η θεραπεία περιελάμβανε χημιοθεραπέια βασισμένη στην epirubicin, ακολουθούμενη από ορμονοθεραπεία και ακτινοθεραπεία όπου είχε ένδειξη. Η ενίσχυση του HER2, η ενίσχυση του TOP2A, η επαύξηση του CEN17 και η ταυτόχρονη ενίσχυση του λόγου HER2/TOP2A δε σχετίστηκαν με την έκβαση των ασθενών.