Η προβλεπτική αξία των μεταλλάξεων του γονιδίου PI3K και της απώλειας της έκφρασης του γονιδίου PTEN σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο μαστού που έλαβαν συμπληρωματική θεραπεία με τραστουζουμάμπη

Abstract

Background/Aim: PTEN-loss and PIK3CA mutations have been addressed as markers of PI3K activation in breast cancer. We evaluated these markers in early high-risk breast can-cer (EBC) focusing on PTEN immunohistochemistry (IHC) issues, particularly in HER2-positive disease. Materials and Methods: We examined PTEN-loss and PIK3CA mutations in 1265 EBC patients treated with adjuvant chemotherapy within two clinical trials. Two different methods for the evaluation of PTEN IHC were used, one upfront binary (loss; no-loss) and the other initially multi-scale allowing for the classification of “grey zone” tumors with low and very low PTEN protein expression. Results: PTEN-loss (33.4% and 22.1%, depending on the IHC method) and PIK3CA mutations (29.6%) were associated with ER/PR/HER2-negative and ER/PR-positive disease, respectively. Concordance of the two IHC methods was moderate (Cohen’s kappa 0.624). PTEN-loss discrepancy and intra-tumor heterogeneity concerned “grey zone” tumors that were prevalent among HER2-positive cancers. PTEN-loss independently conferred higher risk for relapse and death. Compared to single PIK3CA mutations, single PTEN-loss was independently associated with increased risk for relapse and death. Depending on the evaluation method, in HER2-positive cancer, PTEN-loss was without- or of marginal unfavorable prognostic significance. Conclusion: In EBC, PTEN-loss is an independent predictor of poor outcome. When occurring singly, PTEN-loss and PIK3CA mutations have opposite prognostic impact. In HER2-positive disease, assessment of PTEN-loss by IHC appears unreliable and the mark-er is without clear prognostic significance.

Σκοπός της μελέτης: H απώλεια του PTEN και οι μεταλλάξεις του PIK3CA έχουν μελετηθεί ως δείκτες ενεργοποίησης του σηματοδοτικού μονοπατιού PI3K στον καρκίνο του μαστού. Αξιολογήσαμε αυτούς τους δείκτες σε πρώιμο καρκίνο του μαστού (EBC) υψηλού κινδύνου για υποτροπή, επικεντρώνοντας σε θέματα ανοσοϊστοχημείας (IHC) του PTEN, ιδιαίτερα στη HER2 θετική νόσο. Υλικά και μέθοδοι: Εξετάσαμε την απώλεια του PTΕΝ και τις μεταλλάξεις του PIK3CA σε 1265 ασθενείς με EBC που έλαβαν συμπληρωματική χημειοθεραπεία σε δύο κλινικές δοκιμές. Χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές μέθοδοι για την αξιολόγηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του PTEN, μία εκ των προτέρων δυαδική (απώλεια, μη απώλεια) και η άλλη αρχικά πολλαπλών κλιμάκων που επέτρεπε την ταξινόμηση όγκων "γκρίζας ζώνης" με χαμηλή και πολύ χαμηλή έκφραση πρωτεϊνών PTEN. Αποτελέσματα: Η απώλεια PTEN (33,4% και 22,1%, ανάλογα με τη μέθοδο IHC) και οι μεταλλάξεις PIK3CA (29,6%) συσχετίστηκαν με ER / PR / HER2-αρνητική και ER / PR θετική ασθένεια αντίστοιχα. Η συμφωνία των δύο μεθόδων IHC ήταν μέτρια (Cohen's kappa 0.624). Η ασυμφωνία στην εκτίμηση της απώλειας PTEN και η ετερογένεια εντός του όγκου αφορούσαν όγκους "γκρίζας ζώνης" και επικρατούσαν στους HER2-θετικούς καρκίνους. Η απώλεια του PTEN συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για υποτροπή και θάνατο. Σε σύγκριση με τις μεμονωμένες μεταλλάξεις PIK3CA, η απλή απώλεια PTEN συνδέθηκε ανεξάρτητα με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής και θανάτου. Ανάλογα με τη μέθοδο αξιολόγησης, σε HER2-θετικό καρκίνο, η απώλεια PTEN ήταν χωρίς ή με οριακή αρνητική προγνωστική σημασία. Συμπέρασμα: Στον EBC, η απώλεια PTEN είναι ένας ανεξάρτητος αρνητικός προγνωστικός δείκτης για την κλινική έκβαση των ασθενών. Όταν εμφανίζονται μεμονωμένα, η απώλεια PTEN και οι μεταλλάξεις PIK3CA έχουν αντίθετη προγνωστική επίδραση. Σε HER2 θετική νόσο, η εκτίμηση της απώλειας PTEN από την IHC φαίνεται αναξιόπιστη και ο δείκτης δεν έχει σαφή προγνωστική σημασία.