Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα και μονοπάτι PI3K

Abstract

The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is upregulated in a number of human cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC). Its potential role in NSCLC progression provides an attractive target for anticancer therapy. The expression of phosphorylated mTOR (p-mTOR), phosphorylated AKT (p-AKT), p85α and p110γ subunits of PI3K, phosphorylated p70S6K (p-p70S6K), phosphatase and tensin homolog (PTEN) and phosphorylated 4E-BP1 (p-4E-BP1) was examined by immunohistochemistry in 102 NSCLC specimens. The results were correlated withclinicopathological features. We also examined 61 of our cases for the presence of PIK3CA, AKT1, PTEN and K-RAS mutations. A common PIK3CA mutation was detected at exon 9 in 2 samples (p.E545K), whereas another sample displayed a rare mutation (p.D1018N). Furthermore, 10 out of 54 cases (18.5%) had a K-RAS mutation at codon 12, 5 had a PTEN mutation (exons 7 and 8) and 1 case had an AKT1 mutation (p.E17K). PTEN mutations were associated with nodal metastases. The expression of p-mTOR positively correlated with that of p-AKT and p-p70S6K and was higher in adenocarcinomas along with nuclear p110γPI3K expression, whereas p-4E-BP1 expression was higher in squamous cell carcinomas. We also established a positive association between p85αPI3K or p110γPI3K and cytoplasmic p-AKT and its downstream effectors. An inverse correlation was noted between p-4E-BP1 immunoexpression and tumour status and nuclear p-AKT expression as regards tumour stage. Univariate survival analysis demonstrated that p-4E-BP1 expression, either alone or in combination with cytoplasmic p-AKT expression had an adverse prognostic significance in adenocarcinomas. The combination of p-4E-BP1 and cytoplasmic p-AKT expression remained significant in the multivariate analysis as a function of their interaction with histological type. Our data demonstrate the significance of p-4E-BP1 immunoexpression as a molecular marker of prognostic value in adenocarcinomas, particularly when combined with p-AKT.

Το μονοπάτι phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) ενεργοποιείται σε μεγάλο αριθμό ανθρώπινων καρκινωμάτων, συμπεριλαμανομένου του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Ο πιθανολογούμενος ρόλος του στην εξέλιξη των μη μικροκυτταρικών καρκινωμάτων του πνεύμονα το καθιστά στόχο αντικαρκινικής θεραπείας. Μελετήθηκε ανοσοϊστοχημικά η έκφραση του φωσφορυλιωμένου mTOR (p-mTOR), του φωσφορυλιωμένου AKT (p-AKT), των p85 και p110γ υπομονάδων του PI3K, του φωσφορυλιωμένου p70S6K (p-p70S6K), του ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) και του φωσφορυλιωμένου 4E-BP1 (p-4E-BP1) σε 102 περιπτώσεις μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Τα αποτελέσματα συσχετίσθηκαν με τα κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά. Μελετήσαμε επίσης 61 από τις περιπτώσεις μας για την παρουσία PIK3CA, AKT1, PTEN και K-RAS μεταλλαγών. Σε δύο δείγματα εντοπίστηκε μια PIK3CA μεταλλαγή στο εξόνιο 9 (p.E545K), ενώ σε ένα άλλο δείγμα αναγνωρίστηκε μια σπάνια μεταλλαγή (p.D1018N). Επίσης, 10 από τις 54 περιπτώσεις (18.5%) εμφάνισαν K-RAS μεταλλαγή στο κωδικόνιο 12, 5 είχαν PTEN μεταλλαγή (εξόνια 7 και 8) και σε μία περίπτωση αναγνωρίστηκε AKT1 μεταλλαγή (p.E17K). Οι PTEN μεταλλαγές συνοδεύονταν από λεμφαδενικές μεταστάσεις. Η έκφραση του p-mTOR συσχετίσθηκε θετικά με αυτήν των p-AKT και p-p70S6K και ήταν υψηλότερη στα αδενοκαρκινώματα, όπως και η πυρηνική p110γPΙ3Κ έκφραση, ενώ η p-4E-BP1 έκφραση ήταν υψηλότερη στα πλακώδη καρκινώματα. Αποδείξαμε επίσης θετική συσχέτιση μεταξύ p85αPI3K/p110γPI3K και κυτταροπλασματικού p-AKT και των υποκείμενων τελεστών του. Αντίστροφος συσχετισμός παρατηρήθηκε μεταξύ της ανοσοέκφρασης του p-4E-BP1 και του σταδίου Τ του όγκου καθώς και της πυρηνικής έκφρασης του p-AKT με το στάδιο Τ του όγκου. Η μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης ανέδειξε πως η έκφραση του p-4E-BP1, είτε μεμονωμένη είτε σε συνδυασμό με την κυτταροπλασματική έκφραση του p-AKT, είχε αντίστροφη προγνωστική σημασία στα αδενοκαρκινώματα. Ο συνδυασμός της έκφρασης του p-4E-BP1 και της κυτταροπλασματικής έκφρασης του p-AKT παρέμεινε σημαντικός στην πολυπαραγοντική ανάλυση ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασης τους με τον ιστολογικό τύπο. Τα στοιχεία μας ανέδειξαν τη σημασία της ανοσοέκφρασης του p-4E-BP1 ως μοριακό δείκτη με προγνωστική αξία στα αδενοκαρκινώματα, ειδικά σε συνδυασμό με το p-AKT.