Συγκριτική μελέτη της αντιαιμοπεταλιακής δράσης διαφορετικών αλάτων της κλοπιδογρέλης σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο

Abstract

Clopidogrel is a widely used antiplatelet drug for the secondary prevention of atherothrombotic events, in combination with aspirin or as monotherapy. Clopidogrel’ clinical benefit has been well established by a plethora of large clinical trials as well as in the real world clinical practice. All this knowledge and experience have been obtained by using the original product clopidogrel hydrogen sulphate (CHS; Plavix®/Iscover®). After expiration of its pharmaceutical patent in May 2012, clopidogrel has become generic thus several commercial salt formulations have been developed and approved for use worldwide including Europe and USA for the secondary prevention of atherothrombotic events. These include clopidogrel base, clopidogrel resinate, clopidogrel hydrochloride and clopidogrel besylate (CB). During the development of a new generic formulation, it is important to adhere to the manufacturing process and to use the same excipients as in the original salt in order to minimize stability problems. Specifically, during the development phase of an oral solid dosage form, several physiochemical as well as preformulation and formulation tests are carried out in order to achieve a highquality generic product that is interchangeable with the original brand in terms of efficacy and safety. Accordingly, a generic product must show a dissolution profile in vitro, similar or overlapping that of the original product,in order to ensure a successful bioequivalence profile of the product.However, according to the Biopharmaceutics Classification System, clopidogrel is a Class II product, thus in vitro dissolution is not sufficient to prove that it is interchangeable with the original brand. Thus, clopidogrel generic tablets should be subjected to bioequivalence study in comparison with the original formulation. Furthermore, it is of critical importance to demonstrate that these preparations have similar pharmacodynamic potency in inhibiting platelet reactivity and also are clinically bioequivalent to the original salt in terms of efficacy and safety. In this regard, it should be emphasized that in contrast with other generic cardiovascular medications, such as statins or antihypertensives, for which minor differences in their biologic efficacy would be unlikely to have any discernible clinical effect, aminor decrement in the clopidogrel pharmacodynamic potency could result in severe ischemic thrombotic complications, especially in situations where therapeutic efficacy is critical, such as immediately after a percutaneous coronary intervention. The necessity for evaluating the therapeutic efficacy of a generic clopidogrel salt is further supported by the substantial heterogeneity existing among various generic clopidogrel formulations, in terms of clopidogrel content, impurity profile, dissolution properties and stability,even if these concern the same salt. Today, a number of small and often under powered studies comparing either pharmacodynamic or clinical endpoints in patients receiving generic versus brand name clopidogrel have been conducted. Among them, very few studies used hard outcomes and followed patients for more than 3 months, while many trials were conducted in healthy volunteers. Our working group had published two studies which were concluded that there was pharmacodynamic bioequivalence between ageneric CB formulation with that of the original CHS in patients within 1 and 6-months of follow-up after acute coronary syndrome. AIM:The aim of the present study was to compare the clinical efficacy and safety of CB formulation with that of the original CHS, which were administered for 12-months in a relatively large number of patients eligible to receive clopidogrel according to the indications and the guidelines. The interim analysis of this trial was performed at 6-months of follow-up. METHODS:A prospective 2-arm, multi center, open-label, phase 4 clinical trial which was named “Salts of Clopidogrel: Investigation to ENsure Clinical Equivalence(SCIENCE)” was performed. During this trial 1,864 consecutive patients were screened and 1,800 were enrolled in the trial and randomized to CHS or CB. Primary efficacy end point was the composite of myocardial infarction, stroke,or death from vascular causes, and primary safety end point was the rate of bleeding events as defined by Bleeding Academic Research Consortium(BARC) criteria. RESULTS: At 6-months follow-up no differences were observed between CB (n = 759)and CHS (n = 798) in primary efficacy end point (OR, 0.80; 95% CI, 0.37 to1.71; p=0.57). Rates of BARC-1,-2,-3a and -5b bleeding events were similar between the two study groups whereas no bleeding events according to BARC-3b, -3c, -4 and -5a were observed in either CHS or CB group.At 12-months follow-up, no differences were observed between CB and CHSin primary efficacy and safety end points (age, sex, history of percutaneous coronary intervention adjusted odds ratio [OR], 0.70; 95% confidence interval[CI], 0.41-1.21 and OR, 0.81; 95% CI, 0.51-1.29, respectively). Analyses of efficacy and safety in subgroups that were defined according to the qualifying diagnosis revealed that there was no difference between CHS and CB. CONCLUSION: The present clinical trial revealed that the clinical efficacy of CB salt administered for 12 months in several types of patients eligible to receive clopidogrel is similar to that of the innovator CHS salt. Furthermore, both clopidogrel formulations exhibited similar safety profile. The interim analysisof this trial which was performed at 6-months of follow-up also demonstrated that there were no differences in the clinical primary and secondary efficacy as well as safety end points between CB and CHS. To our knowledge this is the largest clinical trial performed to date in terms of population size, study duration and subgroups of patients, aiming to compare the efficacy and safety of a generic clopidogrel salt with the innovator drug in the secondary prevention of atherothrombotic events. (Salts of Clopidogrel: Investigation to ENsure Clinical Equivalence, SCIENCE trial; ClinicalTrials. gov Identifier: NCT02126982). AKNOWLEDGEMENT OF GRANT SUPPORT: This study was partially funded by the European Union through the Operational Programme "Competitiveness and Entrepreneurship" of the National Strategic Reference Framework (NSRF)-Research Funding Programme: Cooperation 2009 Action I. Small and medium scale Cooperative(project code: 09SYN-12-827) and by the Audit Committee through the special account for research funds (ΕLKE) of the University of Ioannina. This studywas partially supported also by grants from ELPEN (Greece), manufacturer ofthe clopidogrel besylate formulation (Clovelen®) used in the present study.However, the sponsor had no involvement in the design and conduct of the study, in the collection, management, analysis, and interpretation of the data or in the preparation, review, submission and approval of the published articles.

Η κλοπιδογρέλη είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο για τη δευτερογενή πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων, σε συνδυασμό με ασπιρίνη ή ως μονοθεραπεία. Το κλινικό όφελος της κλοιδογρέλης έχει καθιερωθεί με μια πληθώρα μεγάλων κλινικών μελετών, καθώς και στην παγκόσμια κλινική πρακτική. Όλη αυτή η γνώση και η εμπειρία έχουν ληφθεί χρησιμοποιώντας το πρωτότυπο σκεύασμα της όξινης θειϊκής κλοπιδογρέλης (CHS-Plavix® / Iscover®). Μετά τη λήξη των φαρμακευτικών διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας της τον Μάιο του 2012, η κλοπιδογρέλη έχει καταστεί γενόσημηκαι έτσι διάφορα εμπορικά σκευάσματα έχουν αναπτυχθεί και εγκριθεί για χρήση σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένης της Ευρώπης και των ΗΠΑ,για τη δευτερογενή πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων. Σε αυτά περιλαμβάνονται η κλοπιδογρέλη βάσης, η κλοπδογρέλη resinate, ηυδροχλωρική κλοπιδογρέλη και η βεσυλική κλοπιδογρέλη (CB). Κατά την ανάπτυξη μιας νέας γενόσημης μορφής, είναι σημαντικό να συμμορφώνονταιμε τη διαδικασία παρασκευής και να χρησιμοποιούνται τα ίδια έκδοχα όπως και στο αρχικό άλας, προκειμένου να ελαχιστοποιηθούν τα προβλήματα σταθερότητας. Συγκεκριμένα, κατά τη διάρκεια της φάσης ανάπτυξης μιας από του στόματος στερεής μορφής, αρκετές φυσικοχημικές δοκιμές προ κα ιμετά διαμόρφωσης του σκευάσματος διεξάγονται προκειμένου να επιτευχθεί ένα υψηλής ποιότητας γενόσημο προϊόν που είναι ισάξιο με το αρχικό πρωτότυπο σκεύασμα από την άποψη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας . Κατά συνέπεια, ένα γενόσημο προϊόν πρέπει να παρουσιάζει ένα προφίλ διάλυσης in vitro, παρόμοιο ή επικαλυπτόμενο εκείνου του αρχικού προϊόντος, προκειμένου να εξασφαλισθεί ένα πετυχημένο προφίλ βιοϊσοδυναμίας του προϊόντος. Ωστόσο, σύμφωνα με το βιοφαρμακευτικό σύστημα ταξινόμησης, η κλοπιδογρέλη είναι ένα προϊόν Class II και η in vitroδιάλυση δεν αρκεί για να αποδείξει ότι είναι ισάξια με το πρωτότυπο σκεύασμα. Έτσι, τα γενόσημα δισκία κλοπιδογρέλης θα πρέπει ναυποβάλλονται σε μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε σύγκριση με το πρωτότυπο σκεύασμα. Επιπλέον, είναι κρίσιμης σημασίας να αποδειχθεί ότι αυτά ταπαρασκευάσματα έχουν παρόμοια φαρμακοδυναμική δραστικότητα στηναναστολή της δραστικότητας των αιμοπεταλίων και επίσης είναι κλινικά βιοϊσοδύναμα με το αρχικό άλας από την άποψη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας. Σε αυτό το πλαίσιο, θα πρέπει να τονιστεί ότι σε αντίθεση με άλλα γενικά καρδιαγγειακά φάρμακα, όπως οι στατίνες ή τααντιυπερτασικά, για τα οποία μικρές διαφορές στην βιολογική αποτελεσματικότητά τους θα ήταν απίθανο να έχουν οποιαδήποτε διακριτόκλινικό αποτέλεσμα, μια μικρή μείωση στη φαρμακοδυναμική ισχύ της κλοπιδογρέλης θα μπορούσε να οδηγήσει σε σοβαρές ισχαιμικές θρομβωτικές επιπλοκές, ιδιαίτερα σε καταστάσεις όπου η θεραπευτική αποτελεσματικότητα είναι κρίσιμη, όπως αμέσως μετά από μια διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Η ανάγκη για την αξιολόγηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας ενός γενόσημου άλατος κλοπιδογρέλης υποστηρίζεται περαιτέρω από τη σημαντική ετερογένεια μεταξύ των υφιστάμενων γενόσημων σκευασμάτων κλοπιδογρέλης, όσον αφορά το περιεχόμενο της κλοπιδογρέλης, το προφίλ καθαρότητας, τις ιδιότητες διάλυσης και σταθερότητας, ακόμη και αν αυτές αφορούν το ίδιο το άλας. Έως σήμερα έχει διεξαχθεί μια σειρά από μικρές και συχνά χαμηλής ισχύος μελέτες που συγκρίνουν είτε φαρμακοδυναμικά είτε κλινικά καταληκτικά σημεία σε ασθενείς που λαμβάνουν γενόσημα έναντι της πρωτότυπης κλοπιδογρέλης. Μεταξύ αυτών πολύ λίγες είναι οι μελέτες που χρησιμοποιούν μείζονα καταληκτικά συμβάντα και παρακολούθηση ασθενών για περισσότερο από 3 μήνες, ενώ πολλές δοκιμές διεξήχθησαν σε υγιείς εθελοντές. Η ερευνητική μας ομάδα είχε δημοσιεύσει δύο μελέτες οι οποίες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι υπήρξε φαρμακοδυναμική βιοϊσοδυναμία μεταξύ του γενόσημου σκευάσματος CB σε σχέση με εκείνο του πρωτότυπου σκευάσματος CHS σε ασθενείς με 1 και 6 μήνες παρακολούθησης μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. ΣΚΟΠΟΣ: O σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να συγκριθεί η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του σκευάσματος CB σε σχέση με εκείνητης πρωτότυπης CHS, που χορηγήθηκαν για 12 μήνες σε ένα σχετικά μεγάλο αριθμό ασθενών που μπορούν να λάβουν κλοπιδογρέλη σύμφωνα με τις ενδείξεις και τις κατευθυντήριες οδηγίες. Η ενδιάμεση ανάλυση αυτής της μελέτης έγινε στους 6 μήνες παρακολούθησης. ΜΕΘΟΔΟΙ: Διενεργήθηκε μια τυχαιοποιημένη προοπτική 2-βραχίονων, πολυκεντρική, ανοικτή, φάσης 4 κλινική μελέτη, που ονομάστηκε Salts of Clopidogrel: Investigation to EN sure Clinical Equivalence (SCIENCE). Κατά τη διάρκεια της μελέτης αυτής 1864 διαδοχικοί ασθενείς ελέγχθηκαν και 1800 καταγράφηκαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν σε CHS ή CB. Πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το σύνθετο του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ΑΕΕ ή θανάτου από αγγειακά αίτια, και πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων, όπως ορίζεται από τα αιμορραγικά κριτήρια Bleeding Academic Research Consortium (BARC) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στους 6 μήνες παρακολούθησης δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των CB(n=759) και CHS (n=798) στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (OR, 0.80; 95% CI, 0.37 to 1.71; p=0.57). Ποσοστά αιμορραγίας BARC-1, -2, -3a και -5b ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων της μελέτης, ενώ δεν παρατηρήθηκαν αιμορραγικά συμβάντα BARC-3b, -3c,-4 και -5a είτε στη CHS είτε στη CB ομάδα. Στους 12 μήνες παρακολούθησης, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των CB και CHS στα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (προσαρμοσμένο ποσοστό πιθανότητας για ηλικία, φύλο, ιστορικό διαδερμικής στεφανιαίας αγγειοπλαστικής [OR], 0.70; 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 0.41-1.21 καιOR, 0.81; 95% CI, 0.51-1.29 αντίστοιχα). Αναλύσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε υποομάδες οι οποίες καθορίζονταν σύμφωνα με την ειδική διάγνωση κατέληξαν στο ότι δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ CHS και CB. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η παρούσα κλινική μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η κλινική αποτελεσματικότητα του άλατος της CB που χορηγείται για 12 μήνες σε διάφορες κατηγορίες ασθενών που μπορούν να λάβουν κλοπιδογρέλη είναι παρόμοια με εκείνη του πρωτότυπου άλατος της CHS. Επιπλέον και τα δυο άλατα κλοπιδογρέλης επέδειξαν παρόμοιο προφίλ ασφάλειας. Η ενδιάμεση ανάλυση αυτής της μελέτης που διεξήχθη στους 6 μήνες παρακολούθησης έδειξε επίσης ότι δεν υπήρχαν διαφορές στα κλινικά πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αοτελεσματικότητας και ασφάλειας μεταξύ CB και CHS. Σύμφωνα με τα δεδομένα μας αυτή είναι η μεγαλύτερη κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε μέχρι σήμερα από την άποψη τουμεγέθους του πληθυσμού, τη διάρκεια της μελέτης και τις υπο ομάδες ασθενών,με στόχο να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια ενός γενόσημου άλατος κλοπιδογρέλης με το πρωτότυπο σκεύασμα κλοπιδογρέλης στη δευτερογενή πρόληψη των αθηροθρομβωτικών επεισοδίων. (Salts of Clopidogrel: Investigation to ENsure Clinical Equivalence, SCIENCE trial; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02126982). Ευχαριστίες (Χορηγίες/ Οικονομική ενίσχυση):Η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την Ευρωπαϊκή Ένωση και μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Ανταγωνιστικότητα και Επιχειρηματικότητα» του Εθνικού Στρατηγικού Πλαισίου Αναφοράς (ΕΣΠΑ)–Ερευνητικό Πρόγραμμα Χρηματοδότησης: Συνεργασία 2009. Δράση Ι. Συνεταιρισμός μικρής και μεσαίας κλίμακας (κωδικός έργου: 09ΣΥΝ-12-827) και από την επιτροπή ερευνών μέσω του ειδικού λογαριασμού κονδυλίων έρευνας (ΕΛΚΕ) του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων. Η μελέτη αυτή επίσης χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την ELPEN (Ελλάδα), κατασκευάστρια εταιρεία του σκευάσματος της βεσυλικής κλοπιδογρέλης (Clovelen®) που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη. Ωστόσο, ο χορηγός δεν είχε καμία συμμετοχή στο σχεδιασμό και τη διεξαγωγή της μελέτης, κατά τη συλλογή, διαχείριση, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων ή στην προετοιμασία, διόρθωση, υποβολή και έγκριση των δημοσιευμένων άρθρων.