Μελέτη της φαρμακοκινητικής της κολιμυκίνης και μελέτη της φαρμακοκινητικής μετά από χορήγηση δόσης φόρτισης στους ασθενείς της μονάδας εντατικής θεραπείας (Μ.Ε.Θ)

Abstract

The increase in the incidence of antimicrobial resistance among Gram – negative bacteria in combination with the dry antimicrobial drug development pipeline poses a serious threat in the management of infections and has led to the revival of colistin. Colistin is systemically administered in the form of colistin methanesulfonate (CMS), an inactive pro-drug which is hydrolyzed to colistin that exhibits bactericidal activity. The optimal dose of colistin is unclear due to the lack of accurate pharmacokinetic information, since most available data are based on microbiological assays that are considered erroneous. In the present study we analyzed the pharmacokinetics of colistin in 18 critically ill patients with infections caused by Gram negative bacteria after a dose of 3 million IU every 8 hours. Venous blood samples were collected immediately before and at multiple occasions after the first and the fourth infusions. Plasma CMS and colistin were determined by a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method and population pharmacokinetic analysis was performed with the NONMEM program. The estimated half-life was 14.4 hours, whereas the maximum concentrations of the drug in plasma were 0.60 mg/L and 2.3 mg/L after the first dose and at steady state respectively. The implications of these findings are very important since the obtained plasma colistin concentrations were insufficient for the 48 hours after initiation of treatment and the administration of a loading dose would be beneficial. Subsequently, a pharmacokinetic study of CMS and colistin following a loading dose of 6 million IU and a maintenance dose of 3 million IU every 8 hours was conducted in 10 critically ill patients and the colistin concentrations were found 1.34mg/L after the first dose. The present study was completed by evaluating the pharmacokinetics of CMS and colistin in a population of 19 critically ill patients with the application of a loading dose of 9 million IU and a maintenance dose of 4.5 million IU every 12 hours. The maximum colistin concentrations in plasma were 2.50 mg/L after the loading dose, values above the MIC breakpoints for the Enterobacteriaceae and A.baumannii (2mg/L).In conclusion, a reevaluation of the CMS dosage appears warranted. We recommend the application of a loading dose of 6 – 9 million IU and a maintenance dose of 4.5 million IU with a longer interval to be given every 12 hours.

Η εμφάνιση πολυανθεκτικών Gram αρνητικών μικροοργανισμών στο νοσοκομειακό περιβάλλον και συγχρόνως η απουσία από τον ορίζοντα νέων αντιμικροβιακών ουσιών οδήγησε στην αναβίωση της κολιστίνης. Η κολιστίνη,χορηγείται με τη μορφή προφαρμάκου, της σουλφομεθυλικής κολιστίνης (CMS) που υδρολύεται στη δραστική κολιστίνη. Τα μέχρι τώρα φαρμακοκινητικά δεδομένα και η σωστή δοσολογία του φαρμάκου είναι ελλειπή, διότι βασίζονται σε μικροβιολογικές μεθόδους που είναι αναξιόπιστες. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η φαρμακοκινητική της CMS και κολιστίνης σε 18 βαρέως πάσχοντες ασθενείς με Gramαρνητικές λοιμώξεις στη δοσολογία των 3 εκατομμύριων IU ανά 8 ώρες. Δείγματα φλεβικού αίματος συλλέχθηκαν πριν τη πρώτη και τέταρτη δόση και ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων πραγματοποιήθηκε με υγρή χρωματογραφία υψηλής ακρίβειας με φασματομετρία μάζας και η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με το πρόγραμμα NONMEM. Ο χρόνος ημισείας ζωής υπολογίσθηκε στις 14.4 ώρες και οι μέγιστες συγκεντρώσεις κολιστίνης στο πλάσμα ήταν 0.60 mg/L και 2.3 mg/L μετά τη πρώτη δόση και στη σταθερή κατάσταση αντίστοιχα. Φαίνεται, επομένως, ότι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου είναι υποθεραπευτικές κατά τις πρώτες ώρες, και απαιτείται σημαντικός χρόνος (περίπου 48 ώρες) για τη επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων. Με βάση τα δεδομένα αυτά μελετήθηκε στη συνέχεια η τροποποίηση της δοσολογίας με τη χορήγηση δόσης φόρτισης 6 εκατομμυρίων ΙU CMS και δόση συντήρησης 3 εκατομμύρια IU ανά 8 ώρες. Πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική μελέτη σε 10 βαρέως πάσχοντες ασθενείς και διαπιστώθηκαν συγκεντρώσεις κολιστίνης 1.34 mg/L μετά την πρώτη δόση. Ακολούθως, πραγματοποιήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση της CMS και κολιστίνης σε 19 βαρέως πάσχοντες ασθενείς με τη χορήγηση δόση φόρτισης 9 εκατομμυρίων IU και δόση συντήρησης 4.5 εκατομμύρια IU ανά 12 ώρες. Οι συγκεντρώσεις κολιστίνης ευρέθησαν 2.5 mg/L κατά τη πρώτη δόση, δηλαδή υψηλότερες από τα επίπεδα MIC των εντεροβακτηριακών και A.baumannii (2 mg/L). Συμπερασματικά, προτείνεται η τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος της κολιστίνης και συνιστάται η χορήγηση δόση φόρτισης 6 – 9 εκατομμύρια IU και αύξηση των μεσοδιαστημάτων χορήγησης, με δόση συντήρησης 4.5 εκατομμύρια IU ανά 12ώρες.