Πρωτόκολλο μελέτης προσδιορισμού της αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων με τη συσκευή μέτρησης VerifyNow σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση: σύγκριση της διπλής δόσης κλοπιδογρέλης (150mg) έναντι πρασουγρέλης (10mg)

Abstract

Objectives High on treatment platelet reactivity (HTPR) during clopidogrel administration is frequent in patients undergoing chronic maintenance hemodialysis (HD). The primary aim of the study was to determine the antiplatelet effects of prasugrel (10 mg/day) versus high-dose clopidogrel (150 mg/day) in HD patients who present HTPR (“High on-Treatment Platelet Reactivity”) under standard dose of clopidogrel (75 mg/day).Methods We performed a prospective, single-center, single-blinded, investigator-initiated, randomized, cross-over study to compare platelet inhibition by prasugrel 10 mg/day versus high-dose 150 mg/day clopidogrel in 21 chronic HD patients with HTPR. Platelet function was assessed by the VerifyNow assay and genotyping was performed for CYP2C19*2 carriage.Results-ConclusionsThe primary end point of platelet reactivity (PR, measured in PRU) was lower in patients receiving prasugrel (least squares estimates (LS) 156.6, 95% CI 132.2-181.1) compared with high dose clopidogrel (LS 279.9, 95% CI 255.4-304.3), p<0.001). The LS mean difference between the two treatments was -113.4 PRU (95% CI -152.9 to -73.8, p<0.001) and -163.8 PRU (95% CI -218.1 to -109.2, p<0.001) in non-carriers and carriers of at least one CYP2C19*2 allele, respectively. HTPR rates were lower for prasugrel than clopidogrel, in all patients (19% vs 85.7%%, p<0.001) and in non-carriers (25.7% vs 80%, p=0.003). All carriers continued to demonstrate HTPR on high clopidogrel, but none while on prasugrel. In HD patients exhibiting HTPR following standard clopidogrel treatment, prasugrel 10 mg/d is significantly more efficient than doubling the clopidogrel dosage, in achieving adequate platelet inhibition. Both effects seem not to be influenced by the presence of the loss-of-function CYP2C19*2 allele carriage.

Στόχος Η καρδιαγγειακή νοσηρότητα είναι πολύ υψηλή στους ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ) τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και πολλοί ασθενείς έχουν ένδειξη χορήγησης αντι-αιμοπεταλιακής αγωγής. Παρόλα αυτά, η αυξημένη αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων είναι συχνή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Στόχος της μελέτης είναι η σύγκριση της αποτελεσματικότητας της πρασουγρέλης σε σχέση με υψηλή δόση κλοπιδογρέλης σε ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και παρουσιάζουν υψηλή αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων.Μεθοδολογία Προοπτική, τυχαιοποιημένη, διασταυρούμενη (cross-over) μελέτη που περιέλαβε 25 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που λάμβαναν κλοπιδογρέλη σε δόση 75 mg/ημέρα. Οι 21 (84%) εξ αυτών παρουσίαζαν αυξημένη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων και τυχαιοποιήθηκαν σε πρασουγρέλη 10 mg/ημέρα ή κλοπιδογρέλη 150 mg/ημέρα. Οι μετρήσεις της αντιδραστικότητας έγιναν με τη συσκευή VerifyNow© (Accumetrics, San Diego, USA). Ως αυξημένη αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων καθορίστηκε η τιμή PRU (P2Y12 reaction units) ≥235. Επίσης μελετήθηκε η παρουσία του CYP2C19*2 loss-of-function αλληλίου ως πιθανού παράγοντα που σχετίζεται με την αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων.Αποτελέσματα- Συμπεράσματα Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς που έλαβαν πρασουγρέλη (least square 156,7, 95% CI 132,2-181,1) σε σχέση με όσους έλαβαν διπλή δόση κλοπιδογρέλης (least square 279,9, 95% CI 255,5-304,4, p<0,001). Η διαφορά ελαχίστων τετραγώνων μεταξύ των δύο ομάδων ήταν -113,4, 95% CI -152,9 έως -73,8, p<0,001 και -163,8, 95% CI -218,1 έως -109,2, p<0,001 σε μη φορείς και σε φορείς τουλάχιστον ενός CYP2C19*2 αλληλίου αντίστοιχα. Η αυξημένη αντιδραστικότητα ήταν χαμηλότερη στην πρασουγρέλη σε σχέση με την κλοπιδογρέλη σε όλους τους ασθενείς (19% έναντι 85,7%, p<0,001) και στους μη φορείς (25,7% έναντι 80%, p=0,003). Όλοι οι φορείς του αλληλίου που ήταν σε θεραπεία με διπλάσια δόση κλοπιδογρέλης συνέχιζαν να εμφανίζουν υψηλή αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων αλλά κανείς από τους λαμβάνοντες πρασουγρέλη (p=0,07). Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και εμφανίζουν αυξημένη αντιδραστικότητα αιμοπεταλίων στη συνήθη δόση κλοπιδογρέλης, ο διπλασιασμός της δόσης είναι ιδιαίτερα αναποτελεσματικός. Αντιθέτως, η πρασουγρέλη σε δόση 10 mg ημερησίως οδηγεί σε επαρκή αναστολή. Η παρουσία ή όχι του αλληλίου του γονιδίου CYP2C19*2 δεν επηρεάζει αυτή την απάντηση.