Ο πολυμορφισμός του CYP450 2C19 και επιδράσεις στην λειτουργία του ενδοθηλίου, στην λειτουργικότητα των μεγάλων αγγείων και στην υποκλινική φλεγμονή σε στεφανιαίους ασθενείς

Abstract

Background: Coronary artery disease( CAD) is one of the leading causes of death. Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel is the gold standard treatment for CAD. However a significant percentage of patients respond poorly to clopidogrel treatment, a phenomenon known as clopidogrel resistance. The role of CYP2C19*2 polymorphism in plasma clopidogrel active drug metabolite concentrations, in platelet inhibition and in cardiovascular prognosis has been investigated in many studies.Purpose: The evaluation of the impact of functional genetic polymorphism CYP2C19*2 on arterial properties, inflammatory status and clopidogrel resistance in patients with CAD.Methods: We consecutively enrolled 353 patients with stable CAD receiving clopidogrel regimen (75mg/d), at least one month after percutaneous coronary intervention. Endothelial function was evaluated by flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery. Carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) was measured as an index of aortic stiffness and augmentation index (AIx) as an index of arterial wave reflections. CYP2C19*2 genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction. Serum IL-6, TNF-a and ICAM-1was measured by ELISA. High on treatment platelet reactivity was evaluated using VerifyNow Assay.Results: From the study population 37.6% were carriers of at least one CYP2C19*2 reduced-function allele and 62.4% were non carriers. Importantly, there was no difference in FMD (4.72±2.32% vs. 4.65±2.21% vs. 5.18±2.43%, p=0.11), PWV (8.84±2.11m/sec vs. 8.62±2.24m/sec vs. 9.01±2.48m/sec, p=0.11) , AIx values (25.42±8.30% vs. 23.9±11.02% vs. 22.82±5.84, p=0.08) and ICAM-1(5.62±0.35ng/ml vs 5.55±0.48ng/ml, p=0.456), TNF-a (0.67±0.79 pg/ml vs 0.73±0.69 pg/ml vs 0.40±0.21 pg/ml, p=0.666), IL-6(1.04±0.91pg/ml vs 0.96±0.75pg/ml vs 1.01±0.87 pg/ml, p=0,816) between carriers and non carriers respectively. Patients with increased PRU demonstrated elevated values of PWV (8.81±2.25 m/sec vs. 7.69±1.95 m/sec, p=0.001), Aix (25.27±8.67 % vs. 20.87±10.57 %, p=0.04) and FMD (4.57± 1.97% vs 6.77±3,35%, p=0.005) . Finally, carriers of two CYP2C19*2 reduced-function allele had significantly increased PRU (292±53 vs. 198±83, p=0.007).Conclusion: The presence of CYP2C19*2 loss of action polymorphism displays no impact on arterial wall properties in patients with CAD treated with clopidogrel regimen. Both CYP2C19*2 and HPR are associated with recurrent cardiovascular events. Increased HPR is associated with impaired arterial stiffness and endothelial function in patients after percutaneous coronary intervention receiving clopidogrel treatment, highlighting another clinical factor implicated in individual platelet response to antiplatelet therapy.Η περίληψη να περιλαμβάνει τον στόχο, τη μεθοδολογία και τα αποτελέσματα - συμπεράσματα της διατριβής. Συστήνεται να είναι έως 2.500 χαρακτήρες μαζί με τα κενά ή ~450 λέξεις.

Εισαγωγή: Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) είναι μία από τις πρώτες αιτίες θανάτου. H διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη αποτελεί την θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με ΣΝ. Ωστόσο, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών θα ανταποκριθούν ανεπαρκώς στην χορήγηση κλοπιδογρέλης, ένα φαινόμενο γνωστό ως αντίσταση στην κλοπιδογρέλη. Η επίδραση του CYP2C19 * 2 πολυμορφισμού στα επίπεδα πλάσματος του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, στην αναστολή των αιμοπεταλίων και στην καρδιαγγειακή πρόγνωση αποτελεί αντικείμενο έντονης ερευνητικής δραστηριότητας τα τελευταία χρόνια.Σκοπός: Διερεύνηση της επίδρασης του γενετικού πολυμορφισμού CYP2C19*2 στην λειτουργικότητα των αγγείων, στην υποκλινική φλεγμονή και στην αντίσταση στην κλοπιδογρέλη σε στεφανιαίους ασθενείς.Υλικό και μέθοδος: Στην μελέτη συμμετείχαν 353 ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο που λαμβάνουν θεραπευτική αγωγή με κλοπιδογρέλη (75 mg / d), τουλάχιστον ένα μήνα μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Η ενδοθηλιακή λειτουργία εκτιμήθηκε με την υπερηχογραφική μέτρηση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (FMD) και η αρτηριακή σκληρία με τη μέτρηση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) και το δείκτη ενίσχυσης των ανακλωμένων κυμάτων (AIx). Η ταυτοποίηση του CYP2C19*2 πολυμορφισμού πραγματοποιήθηκε με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Η μέτρηση των επιπέδων IL-6, TNF-a και ICAM-1 έγινε με την μέθοδο ELISA. Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη αξιολογήθηκε με την βοήθεια του αναλυτή VerifyNow.Αποτελέσματα: Από το δείγμα της μελέτης 37,6% ήταν φορείς τουλάχιστον ένα αλληλομόρφου του CYP2C19 * 2 με μειωμένη λειτουργικότητα και 62,4% ήταν φορείς του άγριου τύπου. Δεν σημειώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά των τιμών FMD (4.72±2.32% vs. 4.65±2.21% vs. 5.18±2.43%, p=0.11), PWV (8.84±2.11m/sec vs. 8.62±2.24m/sec vs. 9.01±2482m/sec, p=0.11), Aix (25.42±8.30% vs. 23.09±11.02% vs. 22.82±5.84, p=0.08) και των επιπέδων ICAM-1(5.62±0.35ng/ml vs 5.55±0.48ng/ml, p=0.456), TNF-a (0.67±0.79 pg/ml vs 0.73±0.69 pg/ml vs 0.40±0.21 pg/ml, p=0.666), και IL-6(1.04±0.91pg/ml vs 0.96±0.75pg/ml vs 1.01±0.87 pg/ml, p=0,816) μεταξύ φορέων και μη φορέων, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με αυξημένες τιμές PRU εμφάνισαν αυξημένες τιμές των PWV (8,81 ± 2,25 m /sec έναντι 7,69 ± 1,95 m / sec, p = 0,001), Aix (25.27 ± 8.67% έναντι 20.87 ± 10.57%, p = 0,04 ) και FMD (4.57± 1.97% vs 6.77±3,35%, p=0.005). Τέλος, οι φορείς ομόζυγοι για τον CYP2C19*2 πολυμορφισμό είχαν σημαντικά αυξημένες τιμές PRU (292 ± 53 έναντι 198 ± 83, p = 0,007).Συμπέρασμα: Η παρουσία του CYP2C19 * 2 πολυμορφισμού δεν εμφανίζει καμία επίδραση στην λειτουργικότητα των μεγάλων αγγείων και στην υποκλινική φλεφμονή επηρεάζοντας παρόλα αυτά την κλινική έκβαση των ασθενών. Η αυξημένη αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων σχετίζεται με αυξημένη αρτηριακή σκληρία, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη.