Πληροφοριακό σύστημα για την ανάλυση, το σχεδιασμό και την υλοποίηση κλινικών μελετών

Abstract

In the present PhD thesis we developed an information system for the analysis, design and implementation of clinical studies. For the design of clinical studies, the proposed information system includes the various designs that can be integrated into a clinical study to achieve its clinical "goals", for example equivalence, non-inferiority, superiority in clinical effect, efficacy and/or safety of the treatment under study. In particular, we incorporate parallel design, crossover design and enrichment designs. In addition, we assume a variable target-population to integrate the various adaptations of a clinical trial into the original protocol design. For the implementation of clinical studies, every protocol change or adaptation during the study uses adaptive sequential and fully sequential methods. Specifically, any adaptation and/or interim analysis suggests re-estimation of the study sample size, study duration, clinical hypothesis, breakpoints and randomization of sample size. Therefore, our intention is to allow flexibility in the implementation of a clinical research without partial restrictions on clinical parameters, for example specific types of diseases. Also, for the analysis of clinical trials, we use statistical, Bayesian and analytical methods for finding the parameters of a clinical trial, for example the parameter of the dose-toxicity curve function, the optimum sample number, etc. The use of methods aims at optimizing the resources spent in a clinical trial, such as economic and human, by minimizing the duration of the study, the size sample needed, and selecting the appropriate clinical set up. The analysis of clinical studies is performed by simulating for various clinical designs, parameters and adaptations. It should be noted that the analysis and simulation of clinical studies is widely used in the pharmaceutical industry and can be considered as an "initialization" of clinical parameters. Furthermore, in this PhD thesis we hope to apply a comprehensive range of clinical scenario simulations for the various clinical parameter adjustments in the design under study.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή αναπτύξαμε ένα πληροφοριακό σύστημα για την ανάλυση, τον σχεδιασμό και την υλοποίηση κλινικών μελετών. Για τον σχεδιασμό κλινικών μελετών, το πληροφοριακό σύστημα περιλαμβάνει τους διαφόρους σχεδιασμούς που μπορούν να ενσωματωθούν σε μια κλινική μελέτη ώστε να επιτυγχάνονται οι κλινικοί “στόχοι” της, για παράδειγμα ισοδυναμίας, μη κατωτερότητας, υπεροχής ως προς την κλινική επίδραση, αποτελεσματικότητα ή/και την ασφάλεια, της υπό μελέτη θεραπείας. Συγκεκριμένα, ενσωματώνουμε τον παράλληλο σχεδιασμό, τον σχεδιασμό διασταύρωσης και τον σχεδιασμό εμπλουτισμού κλινικής μελέτης. Ακόμα, υποθέτουμε ένα μεταβλητό πληθυσμό-στόχο για την ένταξη των διαφόρων προσαρμογών μιας κλινικής μελέτης ως προς τον αρχικό σχεδιασμό, πρωτόκολλο. Για την υλοποίηση των κλινικών μελετών, σε κάθε αλλαγή/προσαρμογή του πρωτοκόλλου κατά την διάρκεια της μελέτης, χρησιμοποιούνται προσαρμοστικές ακολουθιακές και πλήρως ακολουθιακές μέθοδοι. Συγκεκριμένα, σε κάθε προσαρμογή ή/και ενδιάμεση ανάλυση προτείνεται η εφαρμογή επανυπολογισμού του δείγματος της μελέτης, της διάρκειας της μελέτης, της κλινικής υπόθεσης, των ορίων διακοπής και της μεθόδου τυχαιοποίησης του δείγματος. Συνεπώς, πρόθεση μας είναι να επιτρέπουμε ευελιξία κατά την υλοποίηση/εφαρμογή μιας κλινικής έρευνας χωρίς να λαμβάνονται επί μέρος περιορισμοί ως προς τις κλινικές παραμέτρους, για παράδειγμα συγκεκριμένοι τύποι ασθενειών. Επίσης, για την ανάλυση των κλινικών μελετών, στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιούνται στατιστικές, Μπεϋζιανές και αναλυτικές μέθοδοι για την εύρεση των παραμέτρων μια κλινικής μελέτης, για παράδειγμα την παράμετρο της συνάρτησης καμπύλης δόσης∼τοξικότητας, τον βέλτιστο αριθμό δείγματος, κ.α. Η χρήση των μεθόδων στοχεύει στην βελτιστοποίηση των πόρων που δαπανώνται σε μία κλινική μελέτη, οικονομικών και ανθρώπινων, μέσω της ελαχιστοποίησης της διάρκειας της μελέτης, του μεγέθους του δείγματος της μελέτης και την επιλογή των κατάλληλων κλινικών υποθέσεων της εκάστοτε κλινικής μελέτης.Η ανάλυση κλινικών μελετών πραγματοποιείται μέσω προσομοίωσης της μελέτης για τους διάφορους σχεδιασμούς, κλινικές παραμέτρους και προσαρμογές. Να σημειωθεί, ότι η ανάλυση-προσομοίωση κλινικών μελετών χρησιμοποιείται ευρέως στην φαρμακοβιομηχανία και μπορεί να θεωρηθεί ως μία “αρχικοποίηση” των κλινικών παραμέτρων. Ακόμα, στην παρούσα διδακτορική εργασία ευελπιστούμε στην εφαρμογή ενός αναλυτικού φάσματος προσομοιώσεων κλινικών σεναρίων για τις διάφορες προσαρμογές κλινικών παραμέτρων στον υπό μελέτη σχεδιασμό.