Ο ρόλος της διαδερμικής χορήγησης τεστοστερόνης στη διέγερση των ωοθηκών σε γυναίκες με πτωχή ωοθηκική απάντηση που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση

Abstract

Poor ovarian response remains one of the most challenging areas in reproductive medicine. Over the years, various stimulation protocols have been proposed for the management of poor responders, with controversial, however, results. Recently, it has been suggested that the accumulation of androgens in the micro milieu of the ovary, plays a critical role in early follicular development, granulosa cell proliferation and enhanced responsiveness of ovaries to follicle stimulating hormone (FSH). The aim of this randomized clinical trial (RCT) was to evaluate whether pre-treatment with transdermal testosterone increases the number of cumulus oocytes complexes (COCs) in poor responders undergoing intracytoplasmic sperm injection (ICSI) using recombinant gonadotrophins and gonadotrophin releasing hormone (GnRH) agonists. In addition, a systematic review and meta-analysis was performed aiming to evaluate testosterone pre-treatment on the probability of pregnancy achievement in poor responders undergoing ovarian stimulation for in-vitro fertilization (IVF). Fifty poor responders fulfilling the Bologna criteria were enrolled in this prospective, randomized, single blind, clinical trial. Patients have been randomized to either testosterone pre-treatment for 21 days (n=26) or no pre-treatment (n=24). All patients underwent a long follicular GnRHa protocol. Recombinant FSH stimulation was started on day 22 following GnRHa initiation. In the testosterone pre-treatment group, a daily dose of 10mg of testosterone gel was applied transdermally for 21 days starting from GnRHa initiation. No differences in baseline characteristics were observed between the two groups compared. The number of COCs retrieved was not different between the testosterone pre-treatment and the no pre-treatment groups. Similarly, no differences were observed regarding duration of FSH stimulation, fertilization rates and live birth rates per randomized patient between the two groups compared. Testosterone pre-treatment failed to increase the number of COCs as compared to no pre-treatment in poor responders undergoing ICSI. Regarding the systematic review and meta-analysis of all available published evidence, five eligible RCTs were identified evaluating testosterone pre-treatment in the form of transdermal (n=4) or oral (n=1) testosterone. The dose of transdermal testosterone ranged from 10-12.5mg for 15-21 days, while testosterone was given per os at a dose of 40mg/d for 48 days. Testosterone pre-treatment was associated with a significantly higher probability of clinical pregnancy and live birth. Currently, based on the limited available evidence, testosterone pre-treatment seems to increase clinical pregnancy and live birth rates in poor responders undergoing ovarian stimulation for IVF. However, further studies are necessary to increase our confidence to the currently available evidence as well as the precision of the estimates.

Η αντιμετώπιση των πτωχών απαντητριών παραμένει, έως σήμερα, μια πρόκληση στο χώρο της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Κατά καιρούς, έχουν προταθεί διάφορα πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης, με αμφιλεγόμενα, ωστόσο, αποτελέσματα. Πρόσφατα, το ενδιαφέρον των ερευνητών επικεντρώθηκε στη χορήγηση ανδρογόνων πριν τη διέγερση των ωοθηκών. Η συγκέντρωση των ανδρογόνων στο μικρο-περιβάλλον της ωοθήκης έχει αναφερθεί ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην πρώιμη ωοθυλακική ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των κοκκωδών κυττάρων, αυξάνοντας την ευαισθησία των ωοθηκών στη δράση της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Σκοπός της παρούσας τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης ήταν η εκτίμηση της πιθανότητας λήψης αυξημένου αριθμού ωαρίων σε ασθενείς με πτωχή ωοθηκική απάντηση με τη χορήγηση διαδερμικής τεστοστερόνης πριν τη διέγερση των ωοθηκών για εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF). Επί πλέον, σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας ήταν η συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των διαθέσιμων, έως σήμερα, δεδομένων σχετικά με την επίδραση της χορήγησης τεστοστερόνης στην πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης σε πτωχές απαντήτριες που υποβάλλονται σε ωοθηκική διέγερση για IVF. Διενεργήθηκε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με ομάδα ελέγχου (RCT) σε 50 πτωχές απαντήτριες, σύμφωνα με τα ‘κριτήρια της Bologna 2010’. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στην ομάδα χορήγησης διαδερμικής τεστοστερόνης για 21 ημέρες (n=26) είτε στην ομάδα ελέγχου (n=24). Όλες οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε μακρύ ωοθυλακικό πρωτόκολλο με αγωνιστή της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRHa). Η διέγερση των ωοθηκών με ανασυνδυασμένη FSH ξεκίνησε την 22η ημέρα από την ημέρα χορήγησης του GnRHa. Στις ασθενείς της ομάδας της τεστοστερόνης χορηγήθηκε 10 mg γέλη τεστοστερόνης /ημέρα διαδερμικά για 21 ημέρες, ξεκινώντας από την ημέρα χορήγησης του GnRHa. Ο αριθμός των ωαρίων που ελήφθησαν δε διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων της χορήγησης και της μη χορήγησης τεστοστερόνης. Παρομοίως, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά τη διάρκεια διέγερσης με FSH, τα ποσοστά γονιμοποίησης και το ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού ανά ασθενή. Η χορήγηση διαδερμικής τεστοστερόνης πριν την ωοθηκική διέγερση δεν συσχετίστηκε με αυξημένο αριθμό ωαρίων σε πτωχές απαντήτριες που υποβλήθηκαν σε IVF. Στη συνέχεια, διενεργήθηκε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των διαθέσιμων RCTs που εξέταζαν τη χορήγηση τεστοστερόνης σε πτωχές απαντήτριες. Πέντε μελέτες ικανοποιούσαν τα κριτήρια συμμετοχής. Η χορήγηση τεστοστερόνης έγινε διαδερμικά σε 4 μελέτες και per os σε μία μελέτη. Η δοσολογία της διαδερμικής τεστοστερόνης κυμάνθηκε από 10-12.5mg για 15-21 ημέρες, ενώ η τεστοστερόνη χορηγήθηκε per os σε δόση των 40mg/ημέρα για 48 ημέρες. Η παρούσα συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση υποστηρίζει ότι η χορήγηση τεστοστερόνης πριν την ωοθηκική διέγερση σε πτωχές απαντήτριες που υποβάλλονται σε IVF συσχετίζεται με σημαντική αύξηση της πιθανότητας επίτευξης κλινικής εγκυμοσύνης και γέννησης ζώντος νεογνού σε πτωχές απαντήτριες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση. Προτού δοθεί οριστική απάντηση σχετικά με το ρόλο της τεστοστερόνης στις πτωχές απαντήτριες, φαίνεται ότι είναι αναγκαία η διενέργεια περισσότερων, προοπτικών μελετών ώστε να αυξηθεί το μέγεθος του δείγματος και να μπορούν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα.