Συσχέτιση των επιπέδων των υποδοχέων των στεροειδών του φύλου με τη σταθερότητα της αθηρωματικής πλάκας

Abstract

Cardiovascular disease, a prime cause of death in modern society, has long been knownto display a distinctly higher incidence among men as compared to women. This hasbeen the starting point for a large amount of research concerning the supposedlyprotective effect of estrogens, as well as the possibly negative effect of androgens.Remarkably enough, to this date, studies on both of these hormonal groups have failed toaccount for the marked difference in cardiovascular deaths between men and women,turning research interest towards the possible role of their receptors. In this light andgiven the lack of previous research on this subject, the aim of this study was toinvestigate the expression of estrogen and androgen receptors in advanced atheroscleroticlesions. In order to accomplish this, carotid atherosclerotic plaque samples werecollected from patients undergoing endarterectomy due to symptomatic or not carotidartery stenosis. Samples were classified based on the AHA classification system and typeV plaques were denoted as uncomplicated or stable plaques, while type VI plaques weredefined as complicated or unstable. Attempting to trace the estrogen and androgenreceptor proteins through the Western blot method gave positive results for ERα andERβ, but not AR. These results were confirmed by the immunohistochemical study ofthese receptors. ERα and ERβ display high levels of expression in advanced atheromaticlesions, with cytoplasmic staining being statistically significantly higher amongcomplicated plaques as opposed to uncomplicated ones, thus creating a possible theoreticbackground for the observed difference in hormonal replacement therapy effects amongwomen with pre-existing cardiovascular disease. On the other hand, no AR expression was observed among a large number of samples and its levels were low among the restwith no significant variations detected, creating questions over the mechanismsgoverning the observed effects of androgens on atheromatosis. Similarly, no statisticallysignificant difference in any of these receptors’ expression was found between men andwomen. However, despite individual differences in expression patterns, all threereceptors displayed a statistically significant correlation between their expression levels,implying the existence of an underlying common regulatory mechanism. These resultsset an initial frame for the investigation of their role in atheromatosis and pose someimportant questions for future research in this field.

Οι παθήσεις του καρδιαγγειακού, µια κύρια αιτία θανάτου στον σύγχρονο κόσµο,παρουσιάζουν σταθερά µεγαλύτερη επίπτωση µεταξύ των ανδρών σε σχέση µε τιςγυναίκες, γεγονός που αποτέλεσε αφορµή για µεγάλο αριθµό µελετών µε σκοπό τηνανάδειξη είτε της προστατευτικής επίδρασης των οιστρογόνων είτε της επιβαρυντικήςδράσης των ανδρογόνων. Παραδόξως, οι µελέτες που εστίασαν και στις δύο αυτέςορµονικές οµάδες δεν έχουν µέχρι σήµερα καταφέρει να ερµηνεύσουν τη σταθερή αυτήδιαφορά στην επίπτωση των καρδιαγγειακών θανάτων µεταξύ ανδρών και γυναικών,στρέφοντας το ερευνητικό ενδιαφέρον στον πιθανό ρόλο των υποδοχέων τους. Σκοπόςτης παρούσης µελέτης υπήρξε η διερεύνηση της έκφρασης των οιστρογονικών καιανδρογονικών υποδοχέων σε προχωρηµένες αθηρωµατικές αλλοιώσεις. Για ναεπιτευχθεί αυτό, δείγµατα αθηρωµατικών πλακών καρωτίδων συνελέχθησαν απόασθενείς που υποβάλλονταν σε ενδαρτηρεκτοµή λόγω συµπτωµατικής ή µη στένωσηςκαρωτίδων. Τα δείγµατα ταξινοµούνταν µε βάση το σύστηµα ταξινόµησης της ΑΗΑ καιοι τύπου V αλλοιώσεις ορίστηκαν ως µη επιπλεγµένες ή σταθερές πλάκες, µε τις τύπουVI αλλοιώσεις να αποτελούν τις επιπλεγµένες ή ασταθείς πλάκες. Η απόπειραανίχνευσης των πρωτεϊνών των οιστρογονικών και ανδρογονικών υποδοχέων µε τηµέθοδο της Western blot απέδωσε θετικά αποτελέσµατα για τους ERα και ERβ, αλλά όχιγια τον AR. Τα αποτελέσµατα αυτά επιβεβαιώθηκαν και µε την ανοσοϊστοχηµικήµελέτη της έκφρασης των υποδοχέων αυτών. Ο ERα και ο ERβ παρουσιάζουν σταθεράυψηλά ποσοστά έκφρασης στις προχωρηµένες αθηρωµατικές αλλοιώσεις, µε τηνκυτταροπλασµατική χρώση να είναι σε βαθµό στατιστικά σηµαντικό υψηλότερη µεταξύτων επιπλεγµένων αθηρωµατικών αλλοιώσεων, δηµιουργώντας ένα πιθανό θεωρητικόυπόβαθρο για τη διαφορετική αποτελεσµατικότητα της ορµονικής θεραπείαςυποκατάστασης µεταξύ γυναικών µε προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο. Αντίθετα,ήταν αδύνατο να ανιχνευθεί οποιαδήποτε έκφραση του AR υποδοχέα σε µεγάλο αριθµόδειγµάτων και τα επίπεδα έκφρασής του υπήρξαν χαµηλά µεταξύ των υπολοίπων χωρίςστατιστικά σηµαντικές διακυµάνσεις µεταξύ διαφορετικού τύπου πλακών, θέτοντας ερωτήµατα για το πώς διαµεσολαβούνται οι δράσεις των ανδρογόνων στηναθηρωµάτωση ελλείψει του AR υποδοχέα. Αντίστοιχα, καµία στατιστικά σηµαντικήδιαφορά δεν ανιχνεύεται µεταξύ ανδρών και γυναικών και για τους τρεις υποδοχείς.Ωστόσο, παρά τις επιµέρους διαφορές στην έκφρασή τους, τα επίπεδα και των τριώναυτών υποδοχέων σχετίζονται µεταξύ τους σε βαθµό στατιστικά σηµαντικό,υποδηλώνοντας κάποιο κοινό µηχανισµό ρύθµισης. Τα αποτελέσµατα αυτά θέτουν ένααρχικό πλαίσιο για την περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου των υποδοχέων αυτών στηνεξέλιξη της αθηρωµατικής νόσου και δηµιουργούν ερωτήµατα που αποτελούνεναύσµατα για τη µελλοντική έρευνα στο πεδίο αυτό.