Ρόλος του mTOR στο κακοήθες μεσοθηλίωμα: θεραπευτικές δυνατότητες

Abstract

Background and objective: The mechanistic target of rapamycin (mTOR) promotes cancer cell proliferation and survival, transduces pro-angiogenic signals and regulates immune cell differentiation and function.We hypothesized that temsirolimus, an mTOR inhibitor, would curtail experimental mesothelioma progression in vivo by limiting tumour cell growth, abrogating tumour angiogenesis and modulating immune/ inflammatory tumour milieu. Methods: We produced flank and pleural syngeneic murine mesotheliomas by delivering AE17 and AB1 murine mesothelioma cells into the right flank or the pleural space of C57BL/6 and BALB/c mice, respectively. Animals were given five times/week intraperitonealinjections of 20 mg/kg temsirolimus or vehicle and were sacrificed on day 26 (flank) or on day 15 (pleural) post-tumour cell propagation. Results: Temsirolimus limited mesothelioma growth in vivo by stimulating tumour cell apoptosis, inhibiting tumour angiogenesis, enhancing tumour lymphocyte abundance and blocking pro-tumour myeloid cell recruitment. Pleural fluid accumulation was significantly mitigated in AE17 but not in AB1 mesotheliomas. In vitro, temsirolimus hindered mesothelioma cell growth, NF-kappaB activation and macrophage migration. Conclusions: In conclusion, temsirolimus apart from inducing tumour cell apoptosis, targets tumour angiogenesis and influences inflammatory tumour microenvironment to halt experimental mesothelioma growth in vivo.

Εισαγωγή: Η πρωτεΐνη mTOR προάγει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, μετάγει αγγειογενετικά σήματα και ρυθμίζει τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Υποθέσαμε ότι το temsirolimus, ένας αναστολέας της πρωτεΐνης mTOR, περιορίζει την αύξηση του μεσοθηλιώματος in vivo μειώνοντας την ανάπτυξη των κυττάρων του όγκου και την αγγειογένεση και ρυθμίζοντας το ανοσοποιητικό/φλεγμονώδες περιβάλλον του όγκου. Μέθοδος: Δημιουργήσαμε ένα υποδόριο και ένα υπεζωκοτικό πειραματικό μοντέλο κακοήθους μεσοθηλιώματος εισάγοντας AE17 και ΑΒ1 κύτταρα μεσοθηλιώματος ποντικού στο δεξί ισχίο ή στην υπεζωκοτική κοιλότητα C57BL/6 και BALB/c ποντικών, αντίστοιχα. Στα ζώα χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκά temsirolimus (20 mg/kg) ή φορέας 5 φορές/εβδομάδα. Η θυσία πραγματοποιήθηκε την 26η ημέρα (υποδόριο μοντέλο) ή την 15η ημέρα (υπεζωκοτικό μοντέλο) μετά την ένεση των κυττάρων. Αποτελέσματα: Το temsirolimus περιόρισε την ανάπτυξη του μεσοθηλιώματος in vivo επάγοντας την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων, αναστέλλοντας την αγγειογένεση, ενισχύοντας την παρουσία των λεμφοκυττάρων του όγκου και μειώνοντας την παρουσία των μυελοειδών κυττάρων που έχουν ιδιότητες ενισχυτικές της νεοπλασματικής αύξησης. Η συσσώρευση υπεζωκοτικού υγρού μειώθηκε σημαντικά στο AE17, αλλά όχι στο ΑΒ1 μοντέλο μεσοθηλιώματος. In vitro, το temsirolimus εμπόδισε την αύξηση των κυττάρων μεσοθηλιώματος, την ενεργοποίηση του NF-κΒ στα κύτταρα μεσοθηλιώματος και τη μετανάστευση των μακροφάγων. Συμπεράσματα: Το temsirolimus μειώνει την επιβίωση των κυττάρων του όγκου και την αγγειογένεση και επηρεάζει το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον του όγκου και τελικά αναστέλλει την ανάπτυξη του μεσοθηλιώματος σε πειραματικά μοντέλα κακοήθους μεσοθηλιώματος in vivo.