Συγκριτική μελέτη της επίδρασης της χορήγησης αμιωδαρόνης και δρονεδαρόνης στις κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου: πειραματική μελέτη

Abstract

Amiodarone is one of the most effective antiarrhythmic compounds currently available for the treatment of life- threatening arrhythmias. Chronic treatment with amiodarone is associated with a slow onset of action, thus large loading doses are required before clinical efficacy can be established. In clinical practice, the role of amiodarone is entrenched, but its side-effect profile during chronic ministration remains of concern. The development of thyrotoxicity has been attributed to the iodinated nature of the molecule. Dronedarone, a structurally related non-iodinated benzofuran-derivative of amiodarone, was developed to overcome these toxic effects. However, the issue of amiodarone-induced thyrotoxicity is not fully understood, as an additional iodine independent mechanism has been suggested. The efficacy of dronedarone in the treatment of ventricular arrhythmias during acute myocardial infarction is not well established. Previous studies in anaesthetised animals indicated that dronedarone and amiodarone have comparable antiarrhythmic properties. Firstly, we investigated the effects of chronic treatment with amiodarone or dronedarone on thyroid function and on ventricular tachyarrhythmias during acute coronary ligation in rats. Secondly, we assessed the safety and efficacy of a single, large, oral amiodarone dosing regimen, administered immediately after Ml generation. For the needs of our first experiment, fifty-five Wistar rats were randomly allocated to a 2-week oral treatment with either vehicle (n=18), amiodarone (30 mg/kg, n=20), or dronedarone (30 mg/kg, n=17). The protocol of the second study was quite different. Forty six rats were randomly allocated into two oral amiodarone treatment arms: (a) chronic (30 mg/kg daily for 2 weeks, or vehicle) and (b) single dose (100 mg/kg, or vehicle). In the acute amiodarone treatment arm, the drug was administered five minutes after myocardial ischemia induction. Myocardial infarction was generated by left coronary artery ligation. The electrocardiogram was recorded for 24 hours, using an implanted telemetry transmitter. Episodes of ventricular tachycardia/fibrillation, mortality rates and catecholamine levels were analyzed for both studies. In the first study, monophasic action potential recordings were obtained from the left ventricular epicardium at baseline and 24 h post-myocardial infarction and thyroid hormone levels were measured. Infarct size was measured at the end of the experimental procedure in any case. Thyroid function was similar in the 3 groups in the first part of the study. Compared to controls, chronic treatment with amiodarone and dronedarone equally decreased the number of ventricular tachycardia/fibrillation episodes by approximately 75%. Both agents prevented the increase in monophasic action potential duration and in beat-to-beat variation. Norepinephrine levels were lower only after amiodarone treatment. Despite the observed antiarrhythmic effect, total mortality did not differ between groups (38.8% in controls, 30.0% in the amiodarone group and 58.8% in the dronedarone group), because of excess bradyarrhythmic mortality in both drug groups that reached significance in the dronedarone group. As far as the second part of the study is concerned, no differences in infarct size were found between groups. Compared to controls (22.7±10.9), there was a similar reduction in the number of tachyarrhythmia episodes after either chronic (2.6±1.6, p=0.0011), or acute (3.6±1.7, p=0.031) amiodarone administration. Norepinephrine levels were lower only after chronic treatment. Total mortality did not differ between groups, because of excess bradyarrhythmic mortality mainly in the chronic amiodarone group. Chronic treatment with dronedarone and amiodarone display similar antiarrhythmic efficacy post-myocardial infarction, partly by preventing repolarization inhomogeneity. However, dronedarone increases bradyarrhythmic mortality possibly secondary to its negative inotropic effects. Amiodarone did not have the same effect, but it did not manage to improve survival at the end. On the contrary, acute oral amiodarone administration at large doses in the rat was associated with rapid antiarrhythmic effect and probably with less mortality rates.

Η αμιωδαρόνη είναι ένα από τα πλέον διεθνώς καταξιωμένα φάρμακα για την αντιμετώπιση των επικίνδυνων για τη ζωή κοιλιακών αρρυθμιών μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η από το στόμα οδός χορήγησης της αμιωδαρόνης έχει μεγάλο χρόνο δράσης και για το λόγο αυτό απαιτούνται μεγάλες δόσεις εφόδου του φαρμάκου κατά την έναρξη της αγωγής. Στην κλινική πράξη, τη χρήση της αμιωδαρόνης περιορίζει σε μεγάλο βαθμό οι παρενέργειες που προκαλεί το φάρμακο σε διάφορα όργανα. Ιδιαίτερα, η θυρεοτοξική δράση της αμιωδαρόνης, που έχει συνδυαστεί με τις μεγάλες ποσότητες ιωδίου που εμπεριέχει στο μόριό της, αποτελεί συχνά αιτία διακοπής της χορήγησής της. Η δρονεδαρόνη, το αποϊοδιωμένο παράγωγο της αμιωδαρόνης, κατασκευάστηκε με σκοπό να ξεπεραστούν όλα αυτά τα προβλήματα. Εντούτοις, η τοξικότητα της αμιωδαρόνης είναι ακόμη υπό μελέτη, ενώ υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι καταστρέφει τα κύτταρα ανεξάρτητα από την ύπαρξη του ιωδίου στο μόριό της. Από την άλλη, η αποτελεσματικότητα της δρονεδαρόνης στις αρρυθμίες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου δεν έχει προσδιοριστεί με ακρίβεια. Προηγούμενες πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι, η δρονεδαρόνη και η αμιωδαρόνη έχουν παρόμοιες αντιαρρυθμικές ιδιότητες. Η συγκεκριμένη μελέτη έχει δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος, ελέγχθηκε η δραστικότητα της χρόνιας θεραπείας με αμιωδαρόνη και δρονεδαρόνη στις κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου και στη θυρεοειδική λειτουργία. Ενώ στο δεύτερο μέρος, χορηγήθηκε μία μεγάλη δόση αμιωδαρόνης από το στόμα λίγα λεπτά μετά την πρόκληση της ισχαιμίας, με σκοπό να εξετάσουμε την αποτελεσματικότητά της στις κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες. Για τις ανάγκες του πρώτου μέρους της μελέτης, σε πενήντα-πέντε αρουραίους του τύπου Wistar χορηγήθηκε μετά από τυχαιοποίηση και για δύο εβδομάδες διαλύτης (v=18), αμιωδαρόνη (30 mg/kg, v=20) ή δρονεδαρόνη (30 mg/kg, v=17). Το πρωτόκολλο του δεύτερου σκέλους της μελέτης ήταν διαφορετικό. Σαράντα έξι αρουραίοι τέθηκαν με τυχαίο τρόπο σε χρόνια ή σε οξεία αγωγή από το στόμα με αμιωδαρόνη: στην μεν πρώτη ομάδα χορηγήθηκε αμιωδαρόνη στα 30mg/kgl καθημερινά ή ο διαλύτης για 2 εβδομάδες) και στη δεύτερη μία μόνο δόση αμιωδαρόνης στα 100mg/kg λίγα λεπτά μετά την πρόκληση της ισχαιμίας ή αντίστοιχα ο διαλύτης. Η πρόκληση της ισχαιμίας στους αρουραίους πραγματοποιήθηκε με τη σύγκλιση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας με ράμμα. Ο καρδιακός ρυθμός εκτιμήθηκε ηλεκτροκαρδιογραφικά με βάσει τα επεισόδια κοιλιακής ταχυκαρδίας και κοιλιακής μαρμαρυγής, για τις επόμενες 24 ώρες χάρης στην τεχνική της τηλεμετρίας. Η θνητότητα και τα επίπεδα των κατεχολαμινών στο πλάσμα μετρήθηκαν στο τέλος και στα δύο μέρη της μελέτης. Στο πρώτο σκέλος της μελέτης, μετρήθηκαν επιπλέον τα μονοφασικά δυναμικά ενέργειας από την αριστερή κοιλία του ζώου πριν και 24 ώρες μετά την πρόκληση του εμφράγματος, όπως και τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στο τέλος του πειράματος. Τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών ήταν παρόμοια και στις 3 ομάδες στο πρώτο μέρος της μελέτης. Σε σχέση με την ομάδα ελέγχου, η χρόνια χορήγηση αμιωδαρόνης και δρονεδαρόνης μείωσε εξίσου (περίπου 75%) τον αριθμό των επεισοδίων κοιλιακής ταχυκαρδίας/μαρμαρυγής. Από κοινού τα δύο φάρμακα απέτρεψαν την αύξηση της διάρκειας του δυναμικού ενέργειας και της διακύμανσής της μετά την πρόκληση της ισχαιμίας. Εικοσιτέσσερις ώρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα επίπεδα νοραδρεναλίνης ήταν χαμηλότερα μόνο στην ομάδα που χορηγήθηκε χρονίως αμιωδαρόνη. Η συνολική θνησιμότητα δεν διέφερε ανάμεσα στις ομάδες (38,8% στην ομάδα ελέγχου, 30,0% στη ομάδα της αμιωδαρόνης και 58,8% στην ομάδα της δρονεδαρόνης), λόγω της αυξημένης θνητότητας λόγω βραδυαρρυθμίας και στις δύο ομάδες που έλαβαν αγωγή με αμιωδαρόνη και δρονεδαρόνη, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική για την ομάδα της δρονεδαρόνης μόνο. Όσον αφορά το δεύτερο μέρος της μελέτης, δεν διαπιστώθηκαν διαφορές στο μέγεθος του εμφράγματος μεταξύ των ομάδων. Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (22,7±10.9), υπήρξε μια παρόμοια μείωση του αριθμού των επεισοδίων ταχυαρρυθμίας είτε μετά από χρόνια (2,6±1.6, p=0.0011), είτε μετά από οξεία χορήγηση (3,6±1.7, p=0.031) αμιωδαρόνης. Τα επίπεδα της νοραδρεναλίνης ήταν χαμηλότερα μόνο μετά από τη χρόνια θεραπεία με αμιωδαρόνη. Η συνολική θνησιμότητα δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων, λόγω των αυξημένων θανάτων από βραδυαρρυθμία στην ομάδα που έλαβε χρόνια αγωγή με αμιωδαρόνη. Η χρόνια χορήγηση αμιωδαρόνης και δρονεδαρόνης έχουν παρόμοιο αντιαρρυθμικό αποτέλεσμα στις κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Ένας κύριος μηχανισμός δράσης των φαρμάκων είναι η καταστολή των διαταραχών της επαναπόλωσης που συνοδεύουν την οξεία ισχαιμία του μυοκαρδίου. Παρόλα αυτά, διαπιστώθηκε ότι η δρονεδαρόνη αυξάνει σημαντικά του θανάτους από βραδυαρρυθμικά αίτια, κάτι που ενδεχομένως να οφείλεται στην αρνητική ινότροπο δράση που έχει. Η αμιωδαρόνη από την άλλη πλευρά, δεν είχε αρνητική επίπτωση μεν, αλλά δεν κατόρθωσε να βελτιώσει την επιβίωση μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου δε. Αντίθετα, η οξεία από το στόμα χορήγηση του φαρμάκου σε μεγάλες δόσεις σε επίμυες, επέδειξε άμεση αντιαρρυθμική δράση και μια τάση για μικρότερη θνητότητα.