Παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια σε χειρουργημένους ασθενείς που νοσηλεύονται στη μονάδα εντατικής θεραπείας

Abstract

Introduction. Mortality and prolonged hospitalization among patients who have beensubmitted to major surgical operations is often attributed to infections that occur in theearly postoperative period. During the last decade, there has been considerable change inthe epidemiology of hospital acquired infections; Gram-negative surpassed Gram-positivebacteria as leading pathogens. Furthermore, the emergence of Gram-negative bacteriaresistant to most of the commonly used antibiotics makes treatment of such infections aclinical challenge. Identification of the risk factors for the development of infections causedby multi-drug-resistant Gram-negative bacteria (MDR-GNB) may help clinicians preventnosocomial infection. This becomes even more important, if we consider the slow pace ofdevelopment of new effective antimicrobial agents and the constantly rising prevalencerates of MDR-GNB, especially in intensive care units (ICUs).Multi-drug-resistance (MDR) has received various definitions in regard to the number ofclasses of antimicrobial agents of pathogen’s resistance. MDR defined as resistance to allbut 3 classes of antibiotics has not been extensively investigated, especially in surgicalpatients. Based on the above, the aim of this study was to identify risk factors for thedevelopment of infections, caused by MDR-GNB, in a cohort of patients hospitalized in theICU for more than 5 days following general surgical operations. We sought to investigatenumerous factors that have been related, by previous studies, to the development ofresistance to antibiotics, both in vitro and in special patient populations. In addition, thiscohort study may permit to attribute mortality and length of hospital stay of patients withsuch infections to the resistance pattern of the pathogen or to the various other comorbidityconditions and complicating factors.Methods.Study designA retrospective cohort study at a general, 450-bed, tertiary-care hospital in Athens,Greece. The study was approved by the hospital's ethics review board.Cohort description Patients hospitalized in the ICU for more than 5 days following general surgical operationsduring a 7 year period from the first day of hospital operation, in November 2001, to May2007, were identified. The cohort included only patients without any infection on ICUadmission. All cases of infection included were clinically and microbiologicallydocumented. Patients who had a clinical infection that was not microbiologicallydocumented were eliminated from the study.Group comparisonPatients who had an infection, caused by MDR-GNB, were assigned to the case group(group A). The rest were included in the comparison group (group B). Moreover, therewere three comparison subgroups; patients who did not develop any microbiologicallydocumented infection (sub-group B1), patients who developed infection caused by aGram-positive pathogen during the hospital and ICU stay (sub-group B2), and patientswho developed infection caused by Gram-negative bacteria susceptible to more than 3 ofthe tested antibiotics (sub-group B3).It should be noted that only one infection per patient was taken into account for this study.Thus, only the first infection caused by MDR-GNB was studied as case. Respectively, forthe comparison group, only the first infection caused by pathogens other than MDR-GNBwas included. Furthermore, for cases of multi-microbial infection, patients were assignedto Group A if at least one of the isolated microbes was an MDR-GNB.Data analysisThe chi square and Fisher’s exact tests were used to compare groups for dichotomousvariables, as appropriate. The t-test and the Mann-Whitney signed-rank test were used tocompare groups for normally and non-normally distributed continuous variables,respectively. Variables found to be significantly associated with the development ofinfection caused by MDR-GNB, in the bi-variable analyses, were entered in a multivariableforward, stepwise, logistic regression model and the adjusted odds ratio (OR) and95% confidence intervals (CIs) were calculated. The probability for removal in the logisticregression model was set at p>0,1. For all tests, two-tailed p values lower than 0.05denoted statistical significance. Furthermore, variables’ colinearity was tested. Tolerance <0.1 indicated that the variable was redundant and highly correlated with other variablesthat were already in the model. Summary measures of goodness of fit were performedusing the Hosmer-Lemeshow test. Additional checks were performed by entering the samevariables in relevant backward, stepwise, logistic regression models.Results. During the study period, 100 patients (54 males) fulfilled the inclusion criteria.Patients were submitted to one or more operations, the mean total operative time was 278minutes (range 45-665) and 42% of patients were re-operated. The range of operationsincluded colorectal (38%), small bowel (19%), stomach (9%), liver (9%), pancreas (6%),and other general surgical operations (19%). Among the studied patients, 48 had clinicallyand microbiologically documented infections caused by MDR-GNB (32 cases ofAcinetobacter baumannii, 8 cases of Pseudomonas aeruginosa, and 8 cases of Klebsiellapneumoniae) (group A), 14 patients had infections caused by Gram-positive bacteria (5cases of Streptococcus faecalis, 3 cases of Staphylococcus aureus and 6 cases of otherGram-positive pathogens) (sub-group B2), and 6 had infections caused by Gram-negativebacteria susceptible to more than 3 of the tested antibiotics (5 cases of Pseudomonasaeruginosa and 1 case of Klebsiella pneumoniae) (sub-group B3). Furthermore, therewere 2 patients who had infection caused by Candida albicans. Finally, there were 30patients that did not have any clinically diagnosed nosocomial infection duringhospitalization (sub-group B1). It should be noted that there were 14 cases of multimicrobialinfections (23% of infections were multi-microbial).First, we compared patients that developed infection caused by MDR-GNB (n=48) (groupA) with patients that did not (n=52) (group B). In Table 2, we present the findings of themulti-variable logistic regression model for infection caused by MDR-GNB (dependentvariable). The adjusted odds ratios provided by the final model equation showed that everyminute of operative time, use of special treatments during hospitalization (anti-neoplastic,immunosuppressive or immunomodulating therapies), every day of metronidazole, andevery day of carbapenems use, increased patients’ odds to acquire an infection caused byMDR-GNB by 0.7%, 8.9 times, 9%, and 9%, respectively [OR (95% CIs): 1.007 (1.003-1.011); p=0.001, 8.9 (1.8-17.3); p=0.004, 1.09 (1.04-1.18); p=0.039, 1.09 (1.01-1.18);p=0.023, respectively). The above predictors were adjusted for admission in the first year of hospital operation [OR (95% CIs): 0.1 (0.03-0.43); p=0.002]. The overall test for themodel was statistically significant (p<0.001) and successfully measured for goodness of fit.Secondly, we compared patients that developed infection caused by MDR-GNB (n=48)(group A) with patients that did not develop any infection (n=30) (sub-group B1). In Table 3,we present the findings of the multi-variable logistic regression model for infection causedby MDR-GNB (dependent variable). The adjusted odds ratios provided by the final modelequation showed that every minute of operative time, and use of antibiotics, within3months prior to admission, increased patients’ odds to acquire an infection caused byMDR-GNB by 0.7% and 3.8 times, respectively [OR (95% CIs): 1.007 (1.003-1.011);p=0.001, 3.8 (1.07-13.2); p=0.002, respectively]. The above predictors were adjusted foradmission in the first year of hospital operation [OR (95% CIs): 0.07 (0.01-0.4); p=0.03].The overall test for the model was statistically significant (p<0.001) and successfullymeasured for goodness of fit.Conclusions. The main finding of this retrospective cohort analysis, in patientshospitalized in the ICU for more than 5 days following general surgical operations, is thatpostoperative infection caused by MDR-GNB is independently associated with the totaloperative time, special treatments during hospitalization (anti-neoplastic,immunosuppressive or immunomodulating therapies), carbapenems and metronidazoleuse duration, and prior antibiotics use (within 3 months prior to admission). Furthermore,the study showed that, during the first year of hospital operation, cases of infection causedby MDR-GNB were considerably lower. The above would have been a significantconfounder if not adjusted for. This may be attributed to the fact that the hospital was anewly built facility and hospital microbial ecology changed over the first year of operation,to meet local patterns of resistance, as patients from the national health system were alsoadmitted. Finally, patients with infection caused by MDR-GNB were hospitalized andtreated in the ICU for considerably longer time and had lower survival rates compared toother patient groups.In conclusion, this study describes the magnitude of postoperative infectious complicationsthat are often devastating for patients' survival, in a cohort of patients hospitalized in the ICU for more than 5 days following general surgical operations. Furthermore, it depictscertain, potentially modifiable, risk factors that may be associated with the development ofinfections caused by MDR-GNB. Based on evidence, provided by this study, specificactions may be taken to improve nosocomial infection prevention in patients submitted togeneral surgical operations. The presented data may help surgeons and intensivists, whotreat such patients, decide to what extent they are able to modify their therapeuticstrategies to achieve the best possible clinical result. Specifically, we believe that surgeonsand intensivists may consider adding to their clinical strategies a more prudent use ofcarbapenems and metronidazole, consider minimizing unnecessary surgical interventionthat prolongs total operative time, and avoid, where possible, the use of special treatmentssuch as anti-neoplastic, immunosuppressive or immunomodulating therapies especiallyduring the first post-operative days.

Εισαγωγή. Η θνητότητα και η μακροχρόνια νοσηλεία των ασθενών που έχουν υποβληθείσε σημαντικές χειρουργικές επεμβάσεις αποδίδεται κατά κύριο λόγο στις λοιμώξεις πουπροκύπτουν μετεγχειρητικά. Οι λοιμώξεις αυτές σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα,θνητότητα αλλά και υψηλό κόστος νοσηλείας. Παράλληλα, η υπάρχουσα βιβλιογραφίαεπισημαίνει σημαντική αύξηση της αντοχή των Gram αρνητικών μικροβίων σταχρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜονάδεςΕντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ). Ο σχεδόν επιδημικός χαρακτήρας των λοιμώξεων πουοφείλονται σε Gram αρνητικά βακτήρια έχει οδηγήσει στο έντονο ενδιαφέρον τηςπαγκόσμιας επιστημονικής κοινότητας για τη μελέτη των μηχανισμών και των παραγόντωνπου οδήγησαν στην επιδημιολογική αυτή αλλαγή και την ανεύρεση τρόπων σωστήςαντιμετώπισης.Τα Gram αρνητικά βακτήρια χαρακτηρίζονται από την ικανότητα για ταχεία ανάπτυξηταυτόχρονης αντοχής σε πολλές κατηγορίες αντιμικροβιακών φαρμάκων (multi drugresistant-Gram negative bacteria- MDR-GNB), επιφέρουν αύξηση της θνητότητας καιπαράταση του χρόνου νοσηλείας, σε σχέση με τις λοιμώξεις από μη πολυανθεκτικάστελέχη5. Η ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών σχετίζεται κατά κύριο λόγο με τη μηορθολογική χρήση αντιβιοτικών. Έτσι, η εμπειρία των ανεπτυγμένων υγειονομικά χωρώναπό τις οποίες προέρχεται το σύνολο σχεδόν της διεθνούς βιβλιογραφίας είναι μικρή στηναντιμετώπιση πολυανθεκτικών στελεχών σαν αυτά που περιγράψαμε παραπάνω. Στιςελληνικές ΜΕΘ νοσηλεύονται, λόγω της πολυφαρμακίας και της υπερκατανάλωσηςαντιβιοτικών που δυστυχώς γίνεται στη χώρα, αρκετοί ασθενείς με λοιμώξεις απόπολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια.Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργείο αποτελούν το πιο πρόσφορο ίσως πεδίομελέτης των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια. Το χειρουργείοσυντείνει σε παρατεταμένους χρόνους νοσηλείας και χρήση προφυλακτικήςαντιμικροβιακής αγωγής, παράγοντες που οδηγούν στην ανάπτυξη πολυανθεκτικώνστελεχών. Επιπλέον, οι χειρουργημένοι ασθενείς που νοσηλεύονται σε ΜΕΘ έχουν υψηλό επίπεδο καταγραφής και ελέγχου των βιολογικών και άλλων παραμέτρων που πιθανώνσχετίζονται με την ανάπτυξη αντοχής.Πραγματοποιήσαμε μια μεγάλη, κοόρτη μελέτη ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργικήεπέμβαση και νοσηλεύθηκαν στη ΜΕΘ για 6 ή περισσότερες ημέρες. Σκοπός ήταν ναδιερευνηθούν οι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη λοιμώξεων από πολυανθεκτικάGram αρνητικά βακτήρια σε χειρουργημένους ασθενείς που νοσηλεύονται στη ΜΕΘ. Οιασθενείς της σειράς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήριασυγκρίθηκαν σε ότι αφορά τους παράγοντες κινδύνου και την τελική έκβαση με ασθενείςαπό την ίδια σειρά που ανέπτυξαν λοίμωξη από άλλα παθογόνα καθώς και με ασθενείςπου δεν ανέπτυξαν λοίμωξη.Υλικό και μέθοδοι. Σχεδιάστηκε μια κοόρτη (cohort) μελέτη στο Νοσοκομείο ΕρρίκοςΝτυνάν, στην Αθήνα (τριτοβάθμιο, γενικό νοσοκομείο με 450 κλίνες) με ασθενείς πουυποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και νοσηλεύθηκαν στη μονάδα εντατικήςθεραπείας για περισσότερες από 5 ημέρες. Η σειρά ασθενών που μελετήθηκεπεριελάμβανε μόνο ασθενείς που δεν είχαν καμία ενεργό λοίμωξη κατά την εισαγωγή τουςστη ΜΕΘ. Επίσης, οι ασθενείς που είχαν κλινική εικόνα λοίμωξης χωρίς μικροβιολογικήεπιβεβαίωση αποκλείστηκαν από τη μελέτη.Οι ασθενείς που είχαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήριαπεριελήφθησαν στην ομάδα των ασθενών (ομάδα Α). Οι υπόλοιποι ασθενείςκαταλογίστηκαν στην ομάδα ελέγχου (control group). Επιπρόσθετα, δημιουργήθηκαν 3υποομάδες σύγκρισης: ασθενείς που δεν ανέπτυξαν καμία μικροβιολογικά τεκμηριωμένηλοίμωξη (υπό-ομάδα Β1), ασθενείς που ανέπτυξαν, κατά τη νοσηλεία τους στη νοσοκομείοκαι στη ΜΕΘ, λοίμωξη από Gram θετικό παθογόνο, και ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξηαπό Gram αρνητικά παθογόνα που ήταν ευαίσθητα σε περισσότερα από 3 από ταχημειοθεραπευτικά του αντιβιογράμματος (υπό-ομάδα Β3).Οι εκβάσεις της παρούσας κοόρτης ήταν η συνολική νοσοκομειακή θνητότητα, η θνητότηταπου αποδόθηκε στη λοίμωξη από τα μελετώμενα παθογόνα, η έκβαση της λοίμωξης, και ησυνολική διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο και στη ΜΕΘ. Ο θάνατος αποδόθηκε στη λοίμωξη, μόνο στη περίπτωση που οδήγησε σε σοβαρή σήψη, σηπτικό σοκ, ή οργανικήδυσλειτουργία και ανεπάρκεια.Η σύγκριση των ομάδων για δίτιμες μεταβλητές έγινε με τις κατάλληλες στατιστικέςδοκιμασίες, x2 ή Fisher’s exact. Το t-test και το Mann-Whitney signed-rank testχρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική σύγκριση των ομάδων σε ότι αφορούσε μεταβλητές μεκανονική και μη κανονική κατανομή, αντίστοιχα. Οι μεταβλητές που στη μονοπαραγοντικήανάλυση βρέθηκαν να σχετίζονται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με την ανάπτυξηλοίμωξης από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια, εισήχθησαν σε έναπολυπαραγοντικό forward stepwise μοντέλο λογαριθμικής παλινδρόμησηςΑποτελέσματα. 100 ασθενείς (54 άνδρες) πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής. Η μέσηδιάρκεια της παραμονής στη ΜΕΘ ήταν 16 ημέρες (εύρος 6 - 55) και η μέση βαθμολογίαAPACHE II κατά την πρώτη εισαγωγή στη ΜΕΘ ήταν 16 (εύρος 4 έως 33). Οι ασθενείςυποβλήθηκαν σε ένα ή περισσότερα χειρουργεία, ο μέσος συνολικός χειρουργικός χρόνος(αθροιστικός χρόνος όλων των χειρουργείων μέχρι και τη στιγμή ανάπτυξης της λοίμωξηςαναφοράς) ανερχόταν σε 278 λεπτά (εύρος 45-665) και το 42% των ασθενώνεπαναχειρουργήθηκαν. Το φάσμα των χειρουργείων περιελάμβανε επεμβάσεις παχέοςεντέρου (38%), λεπτού εντέρου (19%), στομάχου (9%), ήπατος (9%), παγκρέατος (6%),και άλλες επεμβάσεις γενικής χειρουργικής (19%). Μεταξύ των ασθενών που μελετήθηκαν,48 είχαν κλινικά και μικροβιολογικά τεκμηριωμένη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια (32 περιπτώσεις Acinetobacter baumannii, 8 περιπτώσειςPseudomonas aeruginosa, και 8 περιπτώσεις Klebsiella pneumoniae) (ομάδα Α), 14ασθενείς είχαν λοιμώξεις από Gram θετικά βακτηρία (5 περιπτώσεις Streptococcusfaecalis, 3 περιπτώσεις Staphylococcus aureus και 6 περιπτώσεις άλλων Gram θετικώνπαθογόνων) (υπό-ομάδα Β2), και 6 είχαν λοιμώξεις από Gram αρνητικά βακτήριαευαίσθητα σε περισσότερα από 3 από τα υπό δοκιμή αντιβιοτικά (5 περιπτώσειςPseudomonas aeruginosa και 1 περίπτωση Klebsiella pneumoniae) (υπό-ομάδα Β3).Αρχικά, συγκρίναμε τους ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια (n = 48) (ομάδα Α) με τους υπόλοιπους ασθενείς (n = 52) (ομάδα Β). Ταευρήματα του πολυπαραγοντικού μοντέλου λογαριθμικής παλινδρόμησης με έκβαση τη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια (εξαρτημένη μεταβλητή) έδειξαν ότικάθε λεπτό χειρουργικού χρόνου, η χρήση ειδικών θεραπειών κατά τη διάρκεια τηςνοσηλείας (αντινεοπλασματικές, ανοσοκατασταλτικές ή ανοσοτροποποιητικές θεραπείες),κάθε ημέρα χορήγησης μετρονιδαζόλης, και κάθε ημέρα χρήσης καρβαπενεμών, αυξάνουντις πιθανότητες των ασθενών να αποκτούν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικάβακτήρια κατά 0,7%, 8,9 φορές, 9% και 9% αντίστοιχα [OR (95% CIs): 1,007 (1,003 –1,011) p = 0,001, 8,9 (1,8 – 17,3) p = 0,004, 1,09 (01,04 - 01,18) p = 0,039, 1,09 (01,01-01,18) p = 0,023, αντίστοιχα). Οι παραπάνω προβλέψεις σταθμίστηκαν στατιστικά για τονπιθανό συγχυτικό παράγοντα της εισαγωγή κατά το πρώτο έτος λειτουργίας τουνοσοκομείου [OR (95% CIs): 0,1 (0,03 – 0,43) P = 0,002].Δεύτερον, συγκρίναμε τους ασθενείς που ανέπτυξαν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια (n = 48) (ομάδα Α) με τους ασθενείς που δεν ανέπτυξαν καμιά λοίμωξη(n = 30) (υπό-ομάδα B1). Τα ευρήματα του πολυπαραγοντικού μοντέλου λογαριθμικήςπαλινδρόμησης με έκβαση τη λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια(εξαρτημένη μεταβλητή) έδειξαν ότι κάθε λεπτό χειρουργικού χρόνου, και η χρήσηαντιβιοτικών, εντός 3 μηνών από την εισαγωγή, αυξάνουν τις πιθανότητες των ασθενών νααποκτούν λοίμωξη από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια κατά 0,7% και 3,8 φορές,αντίστοιχα [OR (95% Cis): 1,007 (1,003 – 1,011) p = 0,001, 3,8 (1,07 – 13,2) p = 0,002,αντίστοιχα]. Οι παραπάνω προβλέψεις σταθμίστηκαν στατιστικά για τον πιθανό συγχυτικόπαράγοντα της εισαγωγή κατά το πρώτο έτος λειτουργίας του νοσοκομείου [OR (95% CIs):0,07 (0,01 – 0,4) P = 0,03].Συμπεράσματα.Το κυριότερο εύρημα αυτής της κοόρτης ασθενών που νοσηλεύθηκαν μετεγχειρητικά στηΜΕΘ για περισσότερες από 5 ημέρες, είναι ότι οι νοσοκομειακές λοιμώξεις απόπολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια σχετίζονται με το συνολικό χειρουργικό χρόνο, τιςειδικές θεραπείες κατά τη νοσηλεία (αντινεοπλασματικά, ανοσοκατασταλτικά ήανοσορυθμιστικά θεραπείες), τη διάρκεια χρήσης καρβαπενεμών και μετρονιδαζόλης,καθώς και τη προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών (εντός 3 μηνών από την εισαγωγή).Επιπλέον, η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι, κατά το πρώτο έτος λειτουργίας τουνοσοκομείου, οι περιπτώσεις λοίμωξης από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια ήταν αισθητά χαμηλότερες.Εν κατακλείδι, η μελέτη αυτή περιγράφει την κλινική σημασία των μετεγχειρητικώνλοιμώξεων και των επιπλοκών τους που συχνά έχουν ολέθριες επιπτώσεις στην επιβίωση,σε μια σειρά ασθενών που νοσηλεύθηκαν στη ΜΕΘ για περισσότερες από 5 ημέρες μετάαπό επεμβάσεις γενικής χειρουργικής. Επιπλέον, αναδεικνύει ορισμένους, ενδεχομένωςτροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου που μπορεί να συνδέονται με την ανάπτυξηλοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια. Με βάση τα παραπάνω θαμπορούσαν να ληφθούν μέτρα για τη βελτίωση της πρόληψης των νοσοκομειακώνλοιμώξεων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβάσεις γενικής χειρουργικής.Συγκεκριμένα, πιστεύουμε ότι οι χειρουργοί και οι εντατικολόγοι μπορούν να προσθέσουνστις κλινικές τους στρατηγικές μια πιο συνετή χρήση των καρβαπενεμών και τηςμετρονιδαζόλης, να εξετάσουν την ελαχιστοποίηση των χειρουργικών επέμβασεων πουπαρατείνουν το συνολικό χειρουργικό χρόνο, και να αποφύγουν, στο μέτρο του δυνατού,τη χρήση ειδικών θεραπειών, όπως οι αντινεοπλασματικές, ανοσοκατασταλτικές ήανοσορυθμιστικές θεραπείες, ειδικά κατά τις πρώτες μετεγχειρητικές ημέρες. Σε κάθεπερίπτωση τα δεδομένα θα πρέπει να εκτιμηθούν από τους θεράποντες ώστε νααποφασιστεί σε ποιο βαθμό είναι δυνατόν να τροποποιηθούν οι υπάρχουσες θεραπευτικέςστρατηγικές για να επιτευχθεί το καλύτερο δυνατό κλινικό αποτέλεσμα.