Prediction of atrial fibrillation in patients with embolic stroke of undetermined source

Abstract

Embolic Strokes of Undetermined Source (ESUS) constitute a new clinical entity with emerging scientific interest mainly because of their high incidence and their high rate of stroke recurrence. Among potential embolic sources in ESUS, attention has focused on covert atrial fibrillation (AF) due to the significant frequency of AF detection during follow-up, which seems to be analogous to the duration of cardiac monitoring. Based on the above, it has been hypothesized that ESUS are just hidden AF strokes because of inadequate cardiac monitoring, but this hypothesis has been recently tested in 2 large, randomized trials who assessed the superiority of anticoagulant over antiplatelet treatment in this population and the result was negative. Consequently, cardiac monitoring beyond 24 hours continues to be recommended by guidelines but the criteria for the selection of patients for more prolonged monitoring remain debatable, especially given the high cost and the low availability of some of the detection methods. In this context, the present research aimed to develop a tool that can help the identification of ESUS patients who have high or low probability of new incident AF and hence support a strategy of more personalized allocation of the available resources. To accomplish this, a large range of information about consecutive, well-defined, ESUS patients from 3 stroke registries (in Athens, Larissa, and Lausanne) has been gathered and, having as main outcome new incident AF, a multivariate stepwise regression analysis with forward selection of covariates has been performed. The result was the derivation of a multivariate model and subsequently of a score, the AF-ESUS score, that comprises of eight readily available covariates, including clinical, echocardiographic, electrocardiographic, brain and vascular imaging parameters, and has high sensitivity and high negative predictive value to identify a large proportion of ESUS patients in the cohort of the study, who have low probability of new incident AF. Having been validated internally as well as externally in an independent cohort of ESUS patients with prolonged cardiac monitoring, the AF-ESUS score could potentially assist clinical decisions about the selection of patients for the use of available cardiac rhythm monitoring resources or guide the design of future trials aiming to find the appropriate antithrombotic treatment in subgroups of ESUS population. Apart from the creation of a prognostic model for AF detection, in the course of analyzing the plethora of data collected, several other interesting findings have arisen from the present research, concerning ESUS, their characteristics, their potential embolic sources as well as their risk for stroke recurrence.

Τα εμβολικά εγκεφαλικά επεισόδια απροσδιόριστης προέλευσης (ESUS) αποτελούν μια νέα κλινική οντότητα που απασχολεί την επιστημονική κοινότητα, κυρίως εξαιτίας της υψηλής επίπτωσής τους και του υψηλού ποσοστού υποτροπής εγκεφαλικού επεισοδίου. Μεταξύ των πιθανών εμβολικών πηγών στα ESUS, η προσοχή έχει επικεντρωθεί στην λανθάνουσα κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) λόγω της αυξημένης συχνότητας ανίχνευσής της κατά τη διάρκεια του follow-up, η οποία φαίνεται να βαίνει ανάλογα με το συνολικό χρόνο παρακολούθησης του καρδιακού ρυθμού. Με βάση τα παραπάνω, δημιουργήθηκε η υπόθεση ότι τα ESUS είναι απλώς ‘συγκεκαλυμμένα’ καρδιοεμβολικά εγκεφαλικά επεισόδια λόγω ανεπαρκούς καρδιακής παρακολούθησης, αλλά η υπόθεση αυτή δοκιμάστηκε πρόσφατα μέσω 2 μεγάλων, τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που αξιολόγησαν την υπεροχή της αντιπηκτικής έναντι της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στους ασθενείς αυτούς και το αποτέλεσμα ήταν αρνητικό. Κατά συνέπεια, ο έλεγχος του καρδιακού ρυθμού πέραν των 24 ωρών εξακολουθεί να συνιστάται από τις οδηγίες, αλλά τα κριτήρια για την επιλογή των ασθενών για παρατεταμένη παρακολούθηση παραμένουν αμφίβολα, ιδίως λόγω του υψηλού κόστους και της χαμηλής διαθεσιμότητας ορισμένων από τις μεθόδους ανίχνευσης. Σε αυτό το πλαίσιο, στόχος της παρούσας έρευνας ήταν η δημιουργία ενός εργαλείου που θα μπορούσε να βοηθήσει στην αναγνώριση ασθενών με μικρότερη ή μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής επιτρέποντας έτσι μια στρατηγική πιο εξατομικευμένης κατανομής των διαθέσιμων πόρων. Για να επιτευχθεί αυτό, συλλέξαμε ένα μεγάλο εύρος πληροφοριών από διαδοχικούς ασθενείς με ESUS σε 3 βάσεις καταγραφής εγκεφαλικών επεισοδίων (Αθήνα, Λάρισα και Λωζάνη) και έχοντας ως κύριο αποτέλεσμα την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, πραγματοποιήσαμε πολυμεταβλητή ανάλυση παλινδρόμησης. Το αποτέλεσμα ήταν η δημιουργία ενός πολυπαραγοντικού μοντέλου και εν συνεχεία ενός σκορ, αποτελούμενου από 8, εύκολα υπολογίσιμους συντελεστές, που συνδυάζουν κλινικά, ηχοκαρδιογραφικά, ηλεκτροκαρδιογραφικά και απεικονιστικά δεδομένα. Το προτεινόμενο σκορ έχει υψηλή ευαισθησία και υψηλή αρνητική προγνωστική αξία για τον εντοπισμό ενός μεγάλου ποσοστού ασθενών με ESUS στη μελέτη μας που έχουν χαμηλή πιθανότητα εμφάνισης ΚΜ σύμφωνα με την προγνωστική ικανότητα του μοντέλου. Έχοντας επικυρωθεί εσωτερικά αλλά και εξωτερικά σε ένα ανεξάρτητο πληθυσμό ESUS ασθενών υπό μακροχρόνια καρδιακή παρακολούθηση, το προτεινόμενο προγνωστικό σκορ, θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στην λήψη κλινικών αποφάσεων σχετικά με την επιλογή ασθενών για παρατεταμένη παρακολούθηση καρδιακού ρυθμού, ή και να βοηθήσει στο σχεδιασμό μελετών με στόχο την ανάδειξη της βέλτιστης αντιθρομβωτικής αγωγής σε υποπληθυσμούς ESUS ασθενών. Εκτός από τη δημιουργία ενός προγνωστικού μοντέλου για την ανίχνευση ΚΜ, στα πλαίσια ανάλυσης της πληθώρας των δεδομένων που συλλέχθηκαν, από την παρούσα έρευνα προέκυψαν διάφορα άλλα ενδιαφέροντα ευρήματα σχετικά με τα χαρακτηριστικά, τις πιθανές εμβολικές πηγές καθώς και τον κίνδυνο για υποτροπή του εγκεφαλικού επεισοδίου των ασθενών με ESUS.