Μελέτη της αδενοσίνης πλάσματος και των υποδοχέων αυτής στη συγκοπή σε ασθενείς χωρίς δομική καρδιοπάθεια

Abstract

The aim of the present study was to examine and correlate Adenosine plasma levels (APL) and Adenosine A2A receptors with different responses to HUTT, ADT and different clinical forms of syncope, in syncope without structural heart disease. We also examined the effects of anatomical and functional echocardiographic features on Adenosine Test (ADT), Tilt Table Test (HUTT), ADP, A2A and clinical forms of syncope.124 prospective patients (47 ± 21 years, 71 women) were enrolled and underwent HUTT and ADT. Patients were divided into three clinical groups, vasovagal syncope (VVS), syncope without prodromes (NPS), situational syncope (SS) and two groups according to the age of onset of syncope, <35 years (group A) and >=35 years of age (group B). HUTT and ADT were performed per standard protocols. APL (μΜ) was measured in supine position, after tilting and, in positive HUTT, at syncope, by means of Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (HILIC-MS/MS). We examined A2A in supine position (Flow cytometry). APL and A2A were examined on 20 healthy controls in supine position. ADT was positive in 12.9% and HUTT in 44.4% of patients. Patients’ baseline A2A and APL levels were higher than controls. Patients with NPS had higher APL at syncope during HUTT than VVS or SS patients (p=0.03 and p=0.02), respectively. In VVS, APL showed an increase from supine to tilting position (p = 0.02). SS patients exhibited an increased expression of A2A, a positive ADT (p=0.013) and a positive cardioinhibitory HUTT (p=0.04). In positive vasodepressive HUTT, an increase in APL was observed from supine to tilting position (p=0.002). Group A showed lower left atrial volume index (17 ± 6vs.22 ± 11 ml / m2, p = 0.015), higher left atrial ejection fraction (69 ± 10vs.63 ± 11%, p=0.008) , higher maximum left atrial strain (reservoir phase 41 ± 13vs.31 ± 14%, p=0.001, contraction phase 27 ± 11vs.15 ± 10%, p<0.001) and higher maximum left atrial strain rate (reservoir phase 1.83 ± 1.04vs .1.36 ± 0.96 1 / s, p=0.012, conduit phase 2.36 ± 1.25 vs.1.36 ± 0.78 1 / s, p = 0.001). Group A were more likely to have>3 recurrences of syncope (82.0% vs. 50.1%, p<0.05) and a trend to positive HUTT. In NPS, a sharp and large increase in adenosine plays a dominant role as a trigger factor for syncope. An increase in APL is also present in VVS. In SS, which does not appear to be mediated by adenosine, an elevated A2A expression, positive ADT, and cardioinhibitory positive HUTT, suggest a specific group of patients. Patients with early onset of syncope, show better functional properties of the left atrium and greater involvement of the atria in the filling of the left ventricle, indicating an increased susceptibility of this group to preload reduction triggering the mechanism of syncope. APL and A2A levels could identify specific subgroups of syncopal patients without structural heart disease and lead to the appropriate risk stratification and targeted therapeutic options.

Στην παρούσα Διδακτορική Διατριβή, διερευνήθηκε αν τα επίπεδα Αδενοσίνης πλάσματος (ΑΠΛ) και των υποδοχέων Α2Α αδενοσίνης, σε ασθενείς με συγκοπή απουσία δομικής καρδιοπάθειας, θα μπορούσαν να προσδιορίσουν την έκβαση της Δοκιμασίας Ανάκλισης (ΔΑΝ) και της Δοκιμασίας Αδενοσίνης (ΔΑΔ) και αν σχετίζονται με την κλινική μορφή συγκοπής. Μελετήθηκαν επιπλέον πιθανές συσχετίσεις ανατομικών και λειτουργικών υπερηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων με την κλινική εκδήλωση της συγκοπής. Εντάχθηκαν 124 προοπτικοί ασθενείς (μέση ηλικία 47±21 έτη, 71 γυναίκες) με συγκοπή χωρίς δομική καρδιοπάθεια, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ΔΑΝ και ΔΑΔ βάσει καθορισμένων από τη βιβλιογραφία πρωτοκόλλων. Η ΑΠΛ μετρήθηκε (μΜ) κατά τη ΔΑΝ σε ύπτια θέση, ανάκλιση και κατά τη συγκοπή (σε θετική ΔΑΝ), με χρήση Υγρής Χρωματογραφίας- Φασματομετρίας μαζών. Οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ανάλογα με την κλινική εκδήλωση της συγκοπής σε τυπική νευροκαρδιογενή συγκοπή (ΝΚΣ), συγκοπή χωρίς πρόδρομα συμπτώματα και συγκοπή θέσης. Οι Α2Α των μονοκυττάρων μετρήθηκαν σε ύπτια θέση μέσω Κυτταρομετρίας ροής. Δειγματοληψία πραγματοποιήθηκε σε 20 υγιείς μάρτυρες για τον προσδιορισμό των ΑΠΛ και Α2Α σε ύπτια θέση ηρεμίας. Οι ασθενείς, κατά την ανάλυση υπερηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων, διαχωρίστηκαν στην ομάδα με έναρξη συγκοπής σε ηλικία μικρότερη των 35 ετών (ομάδα Α, n=56) και σε εκείνους με ίση ή μεγαλύτερη των 35 ετών (ομάδα Β, n=68). Η ΔΑΔ ήταν θετική σε 12,9% και η ΔΑΝ σε 44,4% των ασθενών. Τα βασικά επίπεδα A2A και ΑΠΛ βρέθηκαν υψηλότερα σε ασθενείς με συγκοπή σε σχέση με μάρτυρες (p<0,001). Κατά τη ΔΑΝ, ασθενείς χωρίς πρόδρομη συμπτωματολογία, εμφάνισαν κατά τη συγκοπή απότομη και υψηλότερη αύξηση ΑΠΛ σε σχέση με ΝΚΣ ή συγκοπή θέσης (p=0,03 και p=0,02), αντίστοιχα. Σε ΝΚΣ, η ΑΠΛ παρουσίασε αύξηση από την ύπτια σε θέση ανάκλισης (p=0,02). Στη συγκοπή θέσης, παρατηρήθηκε συχνότερα θετική ΔΑΔ (p=0,013), θετική καρδιοανασταλτικού τύπου ΔΑΝ (p=0,04) και αυξημένη έκφραση Α2Α. Σε θετική αγγειοκατασταλτική ΔΑΝ, παρατηρήθηκε αύξηση στην ΑΠΛ από την ύπτια σε θέση ανάκλισης (p=0,002) και ως τη συγκοπή. Η ομάδα Α παρουσίασε χαμηλότερο δείκτη όγκου αριστερού κόλπου (17±6 έναντι 22±11 ml/m2,p=0,015), υψηλότερο κλάσμα εξώθησης αριστερού κόλπου (69±10 έναντι 63±11%,p=0,008), υψηλότερα strain reservoir και contraction αριστερού κόλπου (41±13 έναντι 31±14%, p=0,001 και 27±11 έναντι 15±10%, p<0,001), αντίστοιχα, υψηλότερα strain rate reservoir και conduit αριστερού κόλπου (1,83±1,04 έναντι 1,36±0,96 1/s, p=0,012, 2,36±1,25 έναντι 1,36±0,78 1/s, p=0,001), αντίστοιχα. Η ομάδα Α, ήταν πιο πιθανό να εμφανίσει >3 υποτροπές συγκοπτικών επεισοδίων (82,0% έναντι 50,1%, p<0,05) και παρουσίασε τάση θετικής ΔΑΝ (p=0,08). Στη συγκοπή χωρίς πρόδρομη συμπτωματολογία, η απότομη και μεγάλου βαθμού αύξηση της αδενοσίνης, φαίνεται να κατέχει κυρίαρχο ρόλο ως εκλυτικός παράγοντας εκδήλωσης συγκοπτικού επεισοδίου. Στη συγκοπή θέσης, η οποία φαίνεται να μην διαμεσολαβείται από την αδενοσίνη, η αυξημένη έκφραση Α2Α, θετική ΔΑΔ και καρδιοκατασταλτικού τύπου ΔΑΝ, υποδηλώνουν μια ομάδα ασθενών με ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Σε πρώιμη (<35 ετών) εμφάνιση συγκοπής, οποιαδήποτε ελάττωση του προφορτίου σε συνδυασμό με μείωση της υπερφυσιολογικής κολπικής μηχανικής απόδοσης, θα μπορούσε να οδηγήσει σε εκδήλωση συγκοπτικών επεισοδίων. Τα επίπεδα ΑΠΛ και Α2Α χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης καθώς θα μπορούσαν να προσδιορίσουν ειδικές υποομάδες ασθενών με συγκοπή απουσία δομικής καρδιοπάθειας και να κατευθύνουν τη διαστρωμάτωση κινδύνου και την θεραπευτική προσέγγιση ασθενών με συγκοπή.