Διαταραχές πηκτικότητας στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ)

Abstract

BACKGROUND: Patients with COPD have an increased risk of cardiovascular disease and venous thromboembolism. Evidence illustrates four possible synergistic mechanisms: 1) systemic inflammation, 2) platelet activation, 3) oxidative stress, and 4) hypoxia, either sustained in severe COPD or intermittent during exercise and sleep. RESEARCH QUESTION: This study aimed to investigate whether patients with stable COPD have a prothrombotic state compared to COPD-free smokers with the equivalent burden of comorbidities as well as to explore potential associations of coagulation factors and inhibitors with markers of COPD severity, inflammation and lipid profile. STUDY DESIGN AND METHODS: We conducted a case-control study comparing levels and activity of coagulation factors: Fibrinogen, FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX as well as levels of d-dimers, INR, aPTT, protein S, proteins C and antithrombin (AT) between 103 patients with COPD and 42 control subjects matched for age, BMI and sex. We also performed a univariate logistic regression analysis for each coagulation factor, followed by multivariable logistic regression analysis, to identify independent variables associated with hypercoagulability in patients with COPD. RESULTS: Age, sex and comorbidities were not significantly different between groups. Compared to control subjects, patients with COPD had higher levels of: D-dimers [360 (230-600) vs. 240 (180-400) ng/mL, p=0.001], fibrinogen (399±82 vs. 346±65, p<0.001) mg/dL, FII (122±22 vs.109±19, p=0.004), FV (131±25 vs. 121±19, p=0.015), FVIII (143±32 vs. 122±20, p<0.001), FX [111 (94-134) vs. 98 (88-107), p=0.002] and lower levels of: Protein S [95 (85-105) vs. 116 (98-121), p<0.001], and AT (94.4±11.5 vs.102.3±13.2, p=0.001). In patients with COPD, levels of coagulation factors and inhibitors were determined in subgroups defined by airflow limitation severity, GOLD COPD stage, CAT score and exacerbation history. Significant differences were found predominantly in subgroups with more severe disease: (i) higher levels of FII in patients with more severe airflow limitation (p=0.003), advanced GOLD COPD stage (p=0.017), and frequent exacerbations (p=0.005); (ii) higher levels of FV in patients with more severe airflow limitation (p=0.018), and frequent exacerbations (p=0.018); (iii) higher levels of FX in patients with more severe airflow limitation (p=0.001), advanced GOLD COPD stage (p=0.002), frequent exacerbations (p=0.003) and more impaired health status, as reflected by higher CAT score (p=0.034); (iv) lower Protein S levels in COPD patients with higher CAT score (p=0.033). In multivariable regression analyses, FII, FV, FX and D-dimers were associated with parameters of COPD severity; fibrinogen, FVIII, Protein S and AT were associated with parameters of systemic inflammation; and FII and FX were associated with LDL levels.Cardiovascular risk and the concurrent comorbidities were evaluated with Heart score and Charlson comorbidity index, respectively, and did not differ significantly between the two groups. INTERPRETATION: Patients with stable COPD have increased levels of key coagulation factors and decreased levels of coagulation inhibitors, namely protein S and AT, compared to COPD-free smokers. Altered levels of coagulation factors and inhibitors were associated with COPD severity, systemic inflammation and lipid status.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Οι ασθενείς με ΧΑΠ εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και θρομβοεμβολικής νόσου. Οι μηχανισμοί που προάγουν τον θρομβοεμβολικό κίνδυνο περιλαμβάνουν: 1) την συστηματική φλεγμονή, 2) την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, 3) το οξειδωτικό στρες και 4) την υποξία, είτε συνεχή στους ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, είτε διαλείπουσα κατά τη διάρκεια της άσκησης και του ύπνου. ΣΚΟΠΟΣ: 1) Η ανάδειξη της υπερπηκτικότητας στη ΧΑΠ μέσω της μέτρησης των παραγόντων και αναστολέων πήξης και 2) η εκτίμηση του βαθμού της υπερπηκτικότητας. ΜΕΘΟΔΟΙ: Πρόκειται μία μελέτη υγιών-μαρτύρων όπου συγκρίθηκαν τα επίπεδα των παραγόντων πήξης: ινωδογόνο, FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, D-dimers, των φυσικών αναστολέων πήξης: πρωτεΐνη S, πρωτεΐνη C και αντιθρομβίνη, καθώς και των INR, PT και aPTT ανάμεσα σε 103 πάσχοντες από ΧΑΠ σπιρομετρικού σταδίου I-IV και 42 υγιείς μάρτυρες, καπνιστές, παρόμοιας ηλικίας και φύλου. Ασθενείς που λάμβαναν αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, αποκλείστηκαν από τη μελέτη. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Οι ασθενείς με ΧΑΠ είχαν υψηλότερα επίπεδα : 1) δ-διμερών [360 (230-600) έναντι 240 (180-400) ng/mL, p=0.001], 2) ινωδογόνου (399±82 έναντι 346±65 mg/dL, p<0.001), 3) παράγοντα II (122±22 έναντι 109±19, p=0.004), 4) παράγοντα V (131±25 έναντι 121±19, p=0.015), 5) παράγοντα VIII (143±32 έναντι 122±20, p<.001) και 6) παράγοντα X [111 (94-134) έναντι 98 (88-107), p=0.002] και χαμηλότερα επίπεδα: 1) πρωτεΐνης S [95 (85-105) έναντι 116 (98-121), p<0.001] και 2) αντιθρομβίνης (94.4±11.5 έναντι 102.3±13.2, p=0.001) εν συγκρίσει με τους υγιείς. Εν συνεχεία στην ομάδα των ασθενών με ΧΑΠ έγινε περαιτέρω ταξινόμηση ανάλογα με τα σπιρομετρικά στάδια, τις ομάδες της GOLD, το CAT σκορ (CAT<10 έναντι CAT ≥10) και το ιστορικό παροξύνσεων (<2 έναντι ≥2) και ακολούθησε στατιστική ανάλυση ανάμεσα στους παράγοντες πήξης και τις υποκατηγορίες των ασθενών με ΧΑΠ. Ειδικότερα ο παράγοντας II εμφάνισε συσχέτιση με τα σπιρομετρικά στάδια κατά GOLD (p=0.006), τo επίπεδo της σπιρομετρικής απόφραξης (FEV1) (p=0.003), τα γκρουπ της ΧΑΠ κατά GOLD (p=0.017) και τον αριθμό των παροξύνσεων (p=0.005), ο παράγοντας V με τo επίπεδo της σπιρομετρικής απόφραξης (FEV1) (p=0.018) και τον αριθμό των παροξύνσεων (p=0.018), ο παράγοντας X με τα σπιρομετρικά στάδια κατά GOLD (p=0.015), τo επίπεδo της σπιρομετρικής απόφραξης (FEV1) (p=0.001), τα groups της ΧΑΠ κατά GOLD (p=0.002), το βαθμό συμπτωμάτων (CAT score) (p=0.034) και τον αριθμό των παροξύνσεων (p=0.003) και η πρωτεΐνη S με το βαθμό συμπτωμάτων (CAT score) (p=0.033). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση που διενεργήθηκε οι παράγοντες πήξης II, V, X και τα δ-διμερή συσχετίστηκαν με παραμέτρους βαρύτητας της ΧΑΠ, το ινωδογόνο, ο παράγοντας VIII, η πρωτεΐνη S και η αντιθρομβίνη με παραμέτρους συστηματικής φλεγμονής και οι παράγοντες II και X με το λιπιδαιμικό προφίλ.Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος και οι συννοσηρότητες εκτιμήθηκαν με το Heart score και τον δείκτη Charlson comorbidity index, αντίστοιχα και δεν διέφεραν ανάμεσα στις δύο ομάδες. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ: Η παρούσα μελέτη διερεύνησε και ανέδειξε την ύπαρξη υπερπηκτικότητας σε ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ. Επίσης τα ευρήματα αυτής αποτελούν ισχυρή ένδειξη για την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ της επιδείνωσης της αναπνευστικής λειτουργίας, της βαρύτητας και της προόδου της ΧΑΠ, του επίπεδου των συμπτωμάτων και του ιστορικού παροξύνσεων της νόσου και προθρομβωτικής κατάστασης των ασθενών.