Σύνθεση βιοδραστικών δευτερογενών μεταβολιτών και αναλόγων αυτών

Abstract

In the course of this PhD study (+)-scyphostatin and (–)-laurenditerpenol have been synthesized in a highly convergent manner. The total synthesis of (+)-scyphostatin was completed via: 1) An asymmetric synthesis of the fully protected core of (+)-scyphostatin in eightsteps and 11% yield. 2) The final amine deprotection, coupling with the side chain of (+)-scyphostatin, which had been synthesized from Prof. Negishi's team, and full deprotection that led to the total synthesis of (+)-scyphostatin in 42% yield. During our studies towards the total synthesis of (–)-laurediterpenol we prepared two analogues featuring the 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane ring system present in the naturalproduct and their ability to inhibit HIF-1 activation has been evaluated. Their weak activity indicated the importance of the cyclohexenol part of laurediterpenol. After completion of the preparation of the two analogues we focused on the total synthesis of laurenditerpenol it self. Thus we present: 1) The preparation of the 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane ring system of laurediterpenol, featuring an enantioselective Diels-Alder reaction of diethyl fumarate and 2,5-dimethylfuran, in ten steps with 37% overall yield and 92% ee starting from diethyl fumarate. 2) An improved preparation of (3R, 3aR, 7aS)-"wine lactone" from readily available(S)-limonene which led to the synthesis of the fully functionalized C(1)-C(8) segment of laurenditerpenol in eleven steps and 37% yield. 3) Our studies towards the synthesis of the carbon frame of (–)-laurenditerpenolthrough either an OCM or a Suzuki Miyaura reaction. 4) The total synthesis of (–)-laurenditerpenol through an oraganolithium to aldehyde nucleophilic addition in 4 steps and 31% yield.

Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται η ολική σύνθεση της (+)-σκυφοστατίνης και της (–)-λαουρενοδιτερπενόλης. Η ολική σύνθεση της (+)-σκυφοστατίνης ολοκληρώθηκε μέσω: 1) Της ασύμμετρης σύνθεσης του ολικώς προστατευμένου πολικού φαρμακοφορικού πυρήνα της (+)-σκυφοστατίνης σε 8 βήματα και απόδοση 11%. 2) Της τελικής αποπροστασίας του πολικού πυρήνα του μορίου, σύζευξης με την υδρόφοβη αλυσίδα, της οποίας η παρασκευή πραγματοποιήθηκε από την ομάδα του Καθ. Negishi και αποπροστασίας η οποία οδήγησε στην ολική σύνθεση της (+)-σκυφοστατίνης σε απόδοση 42%. Κατά τη διάρκεια της μελέτης μας για την ολική σύνθεση της (–)-λαουρενοδιτερπενόληςπαρασκευάστηκαν δύο ανάλογα τα οποία περιέχουν τον 7-οξαδικυκλο[2.2.1]επτανικό δακτύλιο του φυσικού προϊόντος και ελέγχτηκε η ικανότητα τους για αναστολή της ενεργοποίησης του HIF-1. Η ασθενής ανασταλτική τους ικανότητα υποδήλωσε τη μεγάλη σημασία του κυκλοεξενικού τμήματος της (–)-λαουρενοδιτερπενόλης. Μετά την ολοκλήρωση της παρασκευής των δύο αναλόγων της (–)-λαουρενοδιτερπενόλης η προσπάθεια μας εστιάστηκε στην ολική σύνθεση του μορίου. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζουμε: 1) Την παρασκευή του 7-οξα-δικυκλο[2.2.1]επτανικού δακτυλίου της (–)-λαουρενοδιτερπενόλης,η οποία περιλαμβάνει μια εναντιοεκλεκτική αντίδραση Diels-Alder μεταξύ του φουμαρικού διαιθυλεστέρα και του 2,5-διμεθυλοφουρανίου, σε δέκα βήματα με 37%συνολική απόδοση και 92% ee. 2) Μια βελτιωμένη παρασκευή της (3R, 3aR, 7aS)-"wine lactone" από (S)-λεμονένιο,η οποία οδήγησε στη σύνθεση του C(1)-C(8) τμήματος της (–)-λαουρενοδιτερπενόλης σε 11 βήματα και απόδοση 37%. 3) Τις μελέτες μας για τη σύνθεση του ανθρακικού σκελετού του μορίου μέσω αντίδρασης ολεφινικής μετάθεσης και αντίδρασης σύζευξης Suzuki-Miyaura. 4) Την ολική σύνθεση της (–)-λαουρενοδιτερπενόλης μέσω μιας πυρηνόφιλης προσθήκης οργανολιθιακής ένωσης σε αλδεΰδη σε 4 βήματα και απόδοση 31%.