Σύνθεση και χαρακτηρισμός συμπλόκων ενώσεων με ιατροφαρμακευτικές εφαρμογές

Abstract

The mononuclear copper complexes with the quinolones antibacterial drugs Enrofloxacin (erx) and Sparfloxacin (sf) in the presence or not of a nitrogen donor heterocyclic ligand 1,10-phenanthroline (=phen), 2,2’-bipyridine (=bipy) and bipyridilamine(=bipyam) have been prepared and characterized. Interaction of metallic anion with deprotonated ligamds leads to the formation of the neutral complex M(L)2(H2O)2, while the presence of phen or bipy, bipyam leads to the formation of a neutral complex respectively. The study of the interaction of the complexes with calf-thymus DNA has been performed with diverse spectroscopic techniques and has showed that all complexes are bound to DNA by intercalative mode. The antimicrobial efficiency of the complexes has been tested on three different microorganisms, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa (Gram(-)) and St.Aureus (Gram(+)). The complexes also have been tested by cytotoxicity in two cell lines. The neutral mononuclear copper(II) complex with the quinolone antibacterial drug sparfloxacin has been prepared and characterized with IR, UV-vis, and EPR spectroscopies and X-ray crystallography. The interaction of the complex with calf-thymus DNA has also been investigated and the antimicrobial activity has been also evaluated against three different microorganisms. The neutral mononuclear vanadyl complex with the quinolone antibacterial drug enrofloxacin has been prepared and characterized with physicochemical and spectroscopic techniques and molecular mechanics calculations. The interaction of the complex with calf-thymus DNA has also been investigated and the antimicrobial activity has been evaluated against three different microorganisms. Seven novel metal complexes of the second-generation quinolone antibacterial agent enrofloxacin with Mn2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Zn2+, Cd2+ and UO22+ have been prepared and characterized with physicochemical and spectroscopic techniques. In these complexes, enrofloxacin acts as a bidentate deprotonated ligand bound to the metal through the pyridone and one carboxylate oxygen atoms. The central metal atoms are six-coordinate with slightly distorted octahedral geometry. Molecular modeling calculations have been performed in order to propose a model for the structure of Mn2+, Fe3+ and UO22+ complexes. The investigation of the interaction of the complexes with calf-thymus DNA has been performed with diverse spectroscopic techniques. The antimicrobial activity of the complexes has been tested on three different microorganisms. The complexes exhibit better or equal inhibition in comparison to free enrofloxacin. Three novel neutral mononuclear copper(II) complexes of the third-generation quinolone antibacterial drug sparfloxacin in the presence of a nitrogen donor heterocyclic ligand 2,2’-bipyridine, 1,10-phenanthroline or 2,2’-dipyridylamine have been prepared and characterized physicochemically and spectroscopically. The resultant complexes are of the type Cu(sparfloxacinato)(N-donor)Cl. Copper(II) is pentacoordinate having a distorted square pyramidal geometry. Molecular modeling calculations have been performed in order to propose the lowest energy model structure of the complexes. The interaction of the complexes with calf-thymus DNA has been investigated with diverse spectroscopic techniques and has shown that the complexes can bind to calf-thymus DNA by the intercalative mode. The antimicrobial activity of the complexes has been tested on three different microorganisms. ..................................................................

Η αλληλεπίδραση μεταλλικών ιόντων με φάρμακα ή με ενώσεις γενικότερα που χρησιμοποιούνται σε κλινικές εφαρμογές παρουσιάζει έντονο και όλο και αυξανόμενο ενδιαφέρον. Οι κινολόνες είναι μία κατηγορία συνθετικών φαρμάκων, τα οποία είναι παράγωγα της 4-κινολόνης, και είναι γνωστά για την αντιβακτηριακή τους δράση κυρίως λόγω της παρεμπόδισης σχηματισμού του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος. Βασικοί εκπρόσωποι των κινολονών τα Enrofloxacin (erx), με ένα άτομο φθορίου στο μόριο, και το Sparfloxacin (Sf) το οποίο δεν περιέχει άτομο φθορίου στο μόριο, και Sparfloxacin το οποίο περιέχει δύο άτομα φθορίου στο μόριό του. Η παρούσα διατριβή αναφέρεται στο σχεδιασμό, τη σύνθεση, τη μελέτη και ο χαρακτηρισμός συμπλόκων ενώσεων των κινολονών και των με μεταλλικά ιόντα κυρίως των στοιχείων μετάπτωσης, με στοιχειακή ανάλυση και διάφορες φασματοσκοπικές μεθόδους (ΙR, UV-Vis, EPR). Παρασκευάστηκαν επίσης, σύμπλοκες ενώσεις των κινολονών με μεταλλικά ιόντα παρουσία υποκαταστατών ετεροκυκλικών ατόμων δοτών αζώτου, ενώσεων με βιολογική δραστικότητα, όπως 2,2-δυπιριδίνης, 1,10-Φαινανθρολίνης και 2,2’-δυπιριδιλαμίνης. Ακολούθησε η επίλυση της δομής με περίθλαση ακτίνων-Χ. Μελετήθηκε επίσης ο τρόπος της αλληλεπίδρασης αυτών των συμπλόκων με το DNA καθώς και η δράση τους απέναντι σε τρεις διαφορετικούς μικροοργανισμούς, E. Coli, Ps. Aeruginosa και St. Aureus. Πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός της κυτταροτοξικής δράσης, τα πειράματα προσδιορισμού έδειξαν για τα σύμπλοκα απόπτωσης και προσδιορίστηκαν τα ποσοστά απόπτωσης σε σχέση, με τα νεκρωτικά κύτταρα, με κυτταρομετρία ροής. Στη συνέχεια ακολούθησε η σύνθεση αναλόγων της ταξόλης, της κολχικίνης και της θυροξίνης τα οποία συμπλέχθηκαν καν με συμπλοκες ενώσεις του συμπλέχθηκαν περαιτέρω με το γαδολίνιο, με σκοπό τη χρήση τους ως σκιαγραφικούς παράγοντες στη μαγνητική τομογραφία. Μετά την ολοκλήρωση της σύνθεσης και του χαρακτηρισμού, ακολούθησε η μελέτη των μαγνητικών ιδιοτήτων τους, προσδιορίστηκε η χαλάρωση (r) και μελετήθηκε η κυτταροτοξική δράση τους δράση.