Συσχέτιση της κατανάλωσης ενέργειας με τη μιτοχονδριακή λειτουργία και τη διέγερση του iNOS και των πρωτεϊνών στρες Hsp70, Hsp 90 σε ασθενείς ΜΕΘ με σήψη

Abstract

Despite the fact that sepsis was already known as a serious condition since Hippocrates, the debate about what sepsis represents and how it should be delimited continues until today. While the definitions of sepsis, severe sepsis, septic shock and multi-organ failure have remained unchanged for more than 2 decades, a new definition emerged in 2016 called SEPSIS -3. This process was based on the recent knowledge that sepsis has implications in organ function , morphology, cell biology, biochemistry, immunology and circulation that all together constitute the pathobiology of sepsis. The prevailing severity score scale is the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA). The higher SOFA scale is associated with higher mortality. Regarding children, there are corresponding definitions. Over the past 2 decades, case mortality has dropped whereas overall mortality increased.The term "systemic inflammatory response syndrome (SIRS)" was introduced to describe the host's hyperflammatory response to pathogen invasion, which was considered the hallmark of sepsis. Later, Bone et al. promoted the idea that the initial inflammatory response is followed by "compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)", characterized by the induction of various anti-inflammatory mechanisms. In recent years, it has become apparent that the infection contributes both pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms. Along with cytokines and chemokines, the term lipokines is used in the literature to describe protein molecules involved in inflammation and insulin resistance. Resistin as a proinflammatory lipokine increases in severe inflammation. Adiponectin is reduced in obese and severely affected patients. It is well known that all organisms respond to adverse environmental conditions by producing a set of specific stress-resistance proteins called heat shock proteins (Hsps) or chaperones. With regard to Hsp90, it has been shown that elevated levels of Hsp90 in plasma are associated with worse outcome in critically ill children with septic shock. Many researchers assume that moderate levels of stress, such as sepsis, increase the expression of intracellular HSP and secretion of extracellular HSP. Increased extracellular Hsp72 is associated with poor outcome in septic shock patients. Since HSP72 gene polymorphisms are also correlated with HSP72 production, polymorphisms of a nucleotide (SNPs) may be determinants of the sensitivity of the individual.The dysfunction of organs observed in sepsis appears to be due, at least in part, to mitochondrial dysfunction due to the developing strong oxidative stress and consequent failure of energy production confirmed in animal models of sepsis. Oxidative stress occurs when ROS / RNS production and antioxidant mechanisms are not in equilibrium. Nitrogen Oxide (NO) is produced by three different synthases (NO synthases, NOS). The enzyme, the inducible NOS (iNOS ), is synthesized in response to inflammation and produces large amounts of NO for prolonged periods of time. Different interpretations can be proposed for the dual personality of NO during a septic shock. Mitochondrial biogenesis involves the production of mitochondrial proteins encoded by either nuclear or mitochondrial DNA, thus replacing damaged proteins and improving the energy production potential, as there is increased demand for energy.The inflammation observed in Sepsis further increases metabolic needs due to intense catabolism. Past and recent studies in adults have shown that the organism responds to sepsis with a hypometabolic 'ebb' phase. Early changes in metabolic profile in sepsis are characterized by mitochondrial deficiency, suppressed energy consumption and multiple cellular dysfunctions. Caloric overdose at the wrong time may disproportionately increase sepsis-induced inflammatory, immune and hormonal deregulation. Recently, HSP72 and HSP90α have been shown to be associated with a low-LDL / HDL submetabolic model of sepsis accompanying the acute stress phase and associated with increased mortality. Possible correlations of the metabolic hormones Adiponectin and Resistin, which regulate insulin action, energy and homeostasis of glucose and lipids, with HSP, have not yet been evaluated. In this study, we showed that sepsis is similarly manifested in adults and children, involving early changes in specific pathways of inflammation, endocrinology, inherent immunity, metabolism and myocardial contractility. We also showed that the studied "window" of sepsis pathobiology differs from SIRS in adults and children, regardless of whether the definition of adult or pediatric sepsis is used. Our preliminary results indicate that early pathobiology in sepsis is unique in all age groups. For the first time in the literature, the results of this study showed that Resistin and eHSP90a were higher while mHSP72, VO2, VCO2, EE, and metabolic patterns were lower in sepsis than in SIRS in both adults and pediatric patients. Similar differences between the groups in terms of severity score, temperature, HR, CRP, lactate, albumin and EF are indicated. It has been previously shown that HSP72 exhibits substantial molecular and biological protective effects in experimental sepsis models, but not in clinical studies. Our findings of suppressed mHSP72 expression in septic adults and children broaden the results of recent adult studies showing suppressed expression of intracellular HSP72 and HSP90α in sepsis. Reduced HSP expression due to autophagia has been shown to aggravate the experimental progression of the disease. In recent in vitro studies, iHSP72 was higher in sepsis and SIRS compared to healthy controls, whereas HSP72 increased and HSP90α remained stable in septic serum. In the present study, besides lactate and Resistin, eHSP90a better distinguished sepsis and SIRS in children and adults. Extracellular HSP72 was also a strong distinctive sepsis factor in children. In such a state of stress, alarmins eHSP72 and eHSP90a are released from damaged cells as "hazard signals" that activate the innate, acquired and hormonal response of the host. Although precursory studies had assumed that HSP72 genotypes are likely to affect the outcome of sepsis, our analysis of the HSP72 genotype did not show differences in the groups rs6457452 and rs1061581 in terms of predisposition to sepsis or poor outcome. In the present study, Resistin was higher and able to distinguish sepsis independently from SIRS in both adults and pediatric patients. In particular, Resistin was associated with disease severity scores, eHSP90a in children and negative with metabolic patterns in adults. On the other hand, Adiponectin, a polypeptide hormone secreted by adipocytes regulating metabolic processes and energy homeostasis, did not appear to be related to any of the variables studied. Thus, although plasma levels of Adiponectin and Resistin have been shown to be elevated in septic shock, in the present series we have shown that only Resistin has been associated with metabolic profiles in sepsis. In agreement with previous studies, the estimated EE, VO2 and VCO2 values were lower among non-survivors in both groups. For the first time, we showed that low metabolic profiles, VO2, VCO2, albumin, and increasing lactate levels, could predict mortality among ICU patients with similar accuracy in children and adults. A hypometabolic model has also been shown to predominate in the acute phase of severe sepsis in children related to mortality. In our series, malnourished septic children had higher mortality, while septic adults, which were more obese than patients with SIRS, did not show increased mortality. Also, the results of the aminographs of this study confirm those previous studies that showed that acute phase of a critical disease the amino acid levels are not correlated with a particular plasma amino acid mobility pattern as their levels decrease, increase or do not change compared to the values recorded in healthy individuals. TBARS levels were also elevated relative to the SIRS group. In the current study, ATP levels were decreased while NO3 levels were increased in patients with sepsis compared to healthy controls or SIRS patients. In the inflammatory response, inducible NO synthase (iNOS) is stimulated leading to excessive NO production. Thereafter, ATP synthesis and ATP levels are inhibited in septic patients. In a previous study, BVR found to be increased in septic patients in our study showed strong antioxidant capacity and that BVR in plasma effectively protects endothelial cells from the death caused by hydrogen peroxide and nitrogen peroxide. In addition, elevated TBARS levels in septic patients indicate the strong oxidative stress in this group of patients. Further clarification is required as to whether there are other pathobiological similarities or unexplored yet crucial biomolecules or bioenergy significant differences in sepsis between adults and children.CONCLUSIONSCritically ill adult and pediatric ICU patients at high risk of mortality have similar inflammatory, immunological and metabolic profiles not affected by the SNSs rs6457452 and rs1061581 HSP72. These important disorders of metabolism and endogenous immunity in the acute phase of stress in sepsis are accompanied by characteristic changes in the bioenergetic profile and aminogram not observed in SIRS. Resistin and eHSP90α may play a dominant role in the sepsis and design of a common profile for adult and child sepsis, distinct from SIRS. Suppressed intracellular HSPs and malnutrition may also contribute to the development of sepsis.However, age-related differences and various indicators of suspected identification and management of early sepsis may paradoxically translate these similarities into different adult-child results. It is therefore urgent to quantify specific pathobiological processes taking place in septic patients with a variety of metabolic and genetic abnormalities.

Παρά το γεγονός ότι η σήψη ήταν ήδη γνωστή ως μια σοβαρή πάθηση από την εποχή του Ιπποκράτη, η συζήτηση για το τι αντιπροσωπεύει η σήψη και πώς θα πρέπει να οριοθετηθεί συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Ενώ οι ορισμοί της σήψης, σοβαρής σήψης, σηπτικού σοκ και πολυοργανικής ανεπάρκειας είχαν παραμείνει αμετάβλητοι για περισσότερο από 2 δεκαετίες, νέος ορισμός προέκυψε το 2016 που ονομάστηκε ΣΗΨΗ -3.Η διαδικασία αυτή στηρίχθηκε στην πρόσφατη γνώση ότι η σήψη έχει επιπτώσεις στη λειτουργία των οργάνων, τη μορφολογία, κυτταρική βιολογία, βιοχημεία, ανοσολογία και κυκλοφορία που όλα μαζί αποτελούν τη παθοβιολογία της σήψης. Η επικρατούσα κλίμακα βαρύτητας είναι το SOFA (Sequential Organ Failure Assessment).Η υψηλότερη κλίμακα SOFA σχετίζεται με μεγαλύτερη θνητότητα. Όσον αφορά τα παιδιά, υπάρχουν αντίστοιχοι ορισμοί. Τις τελευταίες 2 δεκαετίες η κατά περίπτωση θνητότητα έχει μειωθεί. Ο όρος «σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης / systemic inflammatory response syndrome (SIRS)» εισήχθη για να περιγράψει την υπερφλεγμονώδη απόκριση του ξενιστή στην εισβολή παθογόνων, η οποία είχε θεωρηθεί το σήμα κατατεθέν της σήψης . Αργότερα, οι Bone et al. προώθησαν την ιδέα ότι η αρχική φλεγμονώδης απάντηση ακολουθείται από το «σύνδρομο αντισταθμιστικής αντιφλεγμονώδους απόκρισης /compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)», που χαρακτηρίζεται από την επαγωγή διαφόρων αντι-φλεγμονωδών μηχανισμών. Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει φανερό ότι στη λοίμωξη συμβάλουν τόσο προφλεγμονώδεις όσο και αντιφλεγμονώδεις μηχανισμοί. Παράλληλα με τις κυττοκίνες, χημειοκίνες, ο όρος λιποκίνες χρησιμοποιείται στη βιβλιογραφία, για να περιγράψει πρωτεϊνικά μόρια που συμμετέχουν στη φλεγμονή και στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Η Ρεσιστίνη ως προφλεγμονώδης λιποκίνη αυξάνεται στη σοβαρή φλεγμονή. Η Αντιπονεκτίνη , είναι μειωμένη στους παχύσαρκους και σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Είναι γνωστό ότι όλοι οι οργανισμοί ανταποκρίνονται στις δυσμενείς περιβαλλοντικές συνθήκες παράγοντας ένα σύνολο συγκεκριμένων πρωτεϊνών αντοχής στο στρες που ονομάζονται πρωτεΐνες θερμικού σοκ (ΠΘΣ) / heat shock proteins (Hsps) ή τσαπερόνες/chaperones. Όσον αφορά την Hsp 90, έχει δειχθεί ότι αυξημένα επίπεδα Hsp90 στο πλάσμα συσχετίζονται με χειρότερη έκβαση σε βαρέως πάσχοντα παιδιά με σηπτικό σοκ .Πολλοί ερευνητές υποθέτουν ότι μέτρια επίπεδα του στρες, όπως η σήψη, αυξάνει την έκφραση των ενδοκυττάριων HSP και την έκκριση των εξωκυττάριων HSP. Η αυξημένη εξωκυττάρια Hsp72 σχετίζεται με κακή έκβαση σε βαριά πάσχοντες ασθενείς με σηπτικό σοκ . Επειδή οι πολυμορφισμοί γονιδίου HSP72 επίσης συσχετίζονται με την παραγωγή HSP72, οι πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου (SNPs) μπορεί να είναι καθοριστικοί παράγοντες της ευαισθησίας του ατόμου .Η ανεπάρκεια οργάνων που παρατηρείται στη σήψη φαίνεται να οφείλεται, εν μέρει τουλάχιστον, σε μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, οφειλόμενη στο αναπτυσσόμενο ισχυρό οξειδωτικό στρες και συνεπακόλουθη αδυναμία παραγωγής ενέργειας που έχει επιβεβαιωθεί και σε ζωικά μοντέλα σήψης. Το οξειδωτικό στρες προκύπτει όταν η παραγωγή ROS / RNS και οι αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί δεν είναι σε ισορροπία. Το οξείδιο του αζώτου (ΝΟ) παράγεται από τρεις διαφορετικές συνθετάσες (NO synthases , NOS). Το ένζυμο, η επαγώγιμη NOS (inducible NOS /iNOS), συντίθεται denovo ως απάντηση στη φλεγμονή και παράγει μεγάλες ποσότητες ΝΟ για παρατεταμένες χρονικές περιόδους. Διαφορετικές ερμηνείες μπορούν να προταθούν για τη διπλή προσωπικότητα του ΝΟ κατά τη διάρκεια σηπτικού shock. Η μιτοχονδριακή βιογένεση περιλαμβάνει την παραγωγή των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών που κωδικοποιούνται είτε από το πυρηνικό είτε από το μιτοχονδριακό DNA, αντικαθιστώντας έτσι κατεστραμμένες πρωτεΐνες και βελτιώνοντας την ικανότητα παραγωγής ενέργειας, εφόσον υπάρχει αυξημένη ζήτηση ενέργειας. Η φλεγμονή που παρατηρείται στη Σήψη αυξάνει περαιτέρω τις μεταβολικές ανάγκες λόγω έντονου καταβολισμού. Παλαιότερες αλλά και πρόσφατες μελέτες σε ενήλικες έδειξαν ότι ο οργανισμός απαντά στη σήψη με υπομεταβολική ‘ebb’ φάση. Οι πρώιμες αλλαγές στο μεταβολικό προφίλ στη σήψη χαρακτηρίζονται από μιτοχονδριακή ανεπάρκεια, κατεσταλμένη ενεργειακή κατανάλωση και πολλαπλές κυτταρικές δυσλειτουργίες. Η υπερσίτιση σε λάθος στιγμή πιθανά να αυξάνει δυσανάλογα την προκαλούμενη από τη σήψη τη φλεγμονώδη ,ανοσολογική και ορμονική απορύθμιση. Πρόσφατα, οι HSP72 και HSP90α έχουν αποδειχθεί ότι συνδέονται με υπομεταβολικό μοντέλο σήψης με χαμηλά επίπεδα LDL/HDL που συνοδεύει την οξεία φάση του στρες και σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα. Πιθανές συσχετίσεις των μεταβολικών ορμονών Αδιπονεκτίνης και Ρεσιστίνης, οι οποίες ρυθμίζουν τη δράση της ινσουλίνης, την ενέργεια και την ομοιοστασία της γλυκόζης και των λιπιδίων, με HSP, δεν έχουν ακόμη εκτιμηθεί.Σε αυτή τη μελέτη, δείξαμε ότι, η σήψη ομοίως εκδηλώνεται σε ενήλικες και παιδιά, εμπλέκοντας τις πρώιμες αλλαγές σε συγκεκριμένες οδούς φλεγμονής, ενδοκρινολογίας, εγγενούς ανοσίας, μεταβολισμού και συσταλτικότητας μυοκαρδίου. Επίσης, δείξαμε ότι το μελετημένο "παράθυρο" της παθοβιολογίας της σήψης διαφέρει από το SIRS σε ενήλικες και παιδιά, ανεξάρτητα από το αν χρησιμοποιείται ο ορισμός ενηλίκων ή παιδιατρικής σήψης. Τα προκαταρκτικά μας αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η πρώιμη παθοβιολογία στη σήψη είναι μοναδική σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Για πρώτη φόρα στη διεθνή βιβλιογραφία τα αποτελέσματα της παρούσας έρευνας έδειξαν ότι η Ρεζιστίνη και η eHSP90a ήταν υψηλότερες ενώ οι mHSP72, VO2, VCO2, EE, και τα μεταβολικά πρότυπα ήταν χαμηλότερα στη σήψη σε σύγκριση με τα SIRS, τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς. Παρόμοιες διαφορές ακολούθησαν μεταξύ των ομάδων τα σκορ βαρύτητας, η θερμοκρασία, HR, CRP, γαλακτικό, αλβουμίνη και EF. Έχει δειχθεί παλαιότερα ότι η HSP72 επιδεικνύει ουσιαστικές μοριακές και βιολογικές προστατευτικές επιδράσεις σε πειραματικά μοντέλα σήψης, αλλά όχι σε κλινικές μελέτες. Τα ευρήματά μας της κατασταλμένης έκφρασης mHSP72 σε σηπτικούς ενήλικες και παιδιά διευρύνει τα αποτελέσματα των πρόσφατων μελετών ενηλίκων, που δείχνουν κατασταλμένη έκφραση των ενδοκυττάριων HSP72 και HSP90α στη σήψη. Μειωμένη έκφραση της HSP, λόγω αυτοφαγίας, έχει δειχθεί να επιδεινώνει την πειραματική εξέλιξη της νόσου. Σε πρόσφατες in vitro μελέτες η HSP72 ήταν υψηλότερη σε σήψη και SIRS συγκρινόμενη με υγιείς μάρτυρες, ενώ η HSP72 αυξήθηκε και η HSP90α παρέμεινε σταθερά αυξημένη σε σηπτικό ορό. Στην παρούσα μελέτη, εκτός από το γαλακτικό και τη Ρεζιστίνη, η eHSP90α διέκρινε καλύτερα τη σήψη και το SIRS σε παιδιά και ενήλικες. Η eHSP72 ήταν επίσης ένας ισχυρός διακριτικός παράγοντας σήψης στα παιδιά. Σε μια τέτοια κατάσταση στρες, οι alarmins eHSP72 και eHSP90α απελευθερώνονται από κατεστραμμένα κύτταρα ως «σήματα κινδύνου» που ενεργοποιούν την εγγενή, επίκτητη και ορμονική αντίδραση του ξενιστή. Παρά το γεγονός ότι πρόδρομες μελέτες είχαν υιοθετήσει την υπόθεση ότι οι γονότυποι HSP72 είναι πιθανόν να επηρεάζουν την έκβαση της σήψης, η δική μας ανάλυση του γονότυπου HSP72 δεν έδειξε διαφορές στις ομάδες rs6457452 και rs1061581 όσον αφορά την προδιάθεση σε σήψη ή κακή έκβαση. Στην παρούσα έρευνα η Ρεζιστίνη, ήταν υψηλότερη και σε θέση να διακρίνει ανεξάρτητα τη σήψη από το SIRS, τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς. Ειδικότερα η Ρεσιστίνη συσχετίστηκε με τα σκορ βαρύτητας της νόσου, την eHSP90α στα παιδιά και αρνητικά με τα μεταβολικά πρότυπα σε ενήλικες. Αντίθετα η Αδιπονεκτίνη, μια πολυπεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα ρυθμίζοντας μεταβολικές διαδικασίες και την ομοιόσταση της ενέργειας, δεν φάνηκε να σχετίζεται με οποιαδήποτε από τις μεταβλητές που μελετήθηκαν. Έτσι, αν και τα επίπεδα Αδιπονεκτίνης και Ρεζιστίνης πλάσματος έχουν δειχθεί να είναι αυξημένα σε σηπτικό σοκ, στην παρούσα σειρά δείξαμε ότι μόνο η Ρεζιστίνη συσχετίστηκε με τα μεταβολικά προφίλ στη σήψη. Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, οι εκτιμώμενες τιμές EE, VO2 και VCO2 ήταν χαμηλότερες μεταξύ των μη επιζώντων και στις δύο ομάδες. Για πρώτη φορά , δείξαμε ότι χαμηλά μεταβολικά προφίλ , VO2, VCO2, αλβουμίνη, και αυξανόμενα επίπεδα γαλακτικού, μπορούσαν να προβλέψουν τη θνητότητα μεταξύ των ασθενών ΜΕΘ με παρόμοια ακρίβεια σε παιδιά και ενήλικες. Ένα υπομεταβολικό μοντέλο έχει επίσης αποδειχθεί ότι κυριαρχεί στην οξεία φάση σοβαρής σήψης σε παιδιά σχετιζόμενο με τη θνησιμότητα. Στη σειρά μας, τα υποσιτισμένα σηπτικά παιδιά είχαν υψηλότερη θνησιμότητα, ενώ οι σηπτικοί ενήλικες, οι οποίοι ήταν πιο παχύσαρκοι από τους ασθενείς με SIRS, δεν εμφάνιζαν αυξημένη θνησιμότητα .Επίσης, τα αποτελέσματα των αμινογραμμάτων της παρούσας έρευνας επιβεβαιώνουν εκείνα προηγούμενων μελετών που έδειξαν ότι στην οξεία φάση μιας κρίσιμης νόσου τα επίπεδα αμινοξέων δεν συσχετίζεται με ένα συγκεκριμένο πρότυπο κινητικότητας αμινοξέων στο πλάσμα, καθώς τα επίπεδά τους μειώνονται, αυξάνονται ή δεν μεταβάλλονται σε σύγκριση με τις τιμές που καταγράφονται σε υγιή άτομα. Επίσης αυξημένα ήταν τα επίπεδα TBARS σε σχέση με την ομάδα SIRS.Στην παρούσα μελέτη τα επίπεδα ATP ήταν μειωμένα ενώ τα επίπεδα NO3 ήταν αυξημένα σε ασθενείς με σήψη συγκριτικά με υγιείς μάρτυρες ή ασθενείς με SIRS.Κατά την φλεγμονώδη απόκριση, η επαγώγιμη ΝΟ συνθάση (NOS) διεγείρεται οδηγώντας σε υπερβολική παραγωγή ΝΟ. Επακόλουθο είναι η αναστολή της σύνθεσης ΑΤΡ και των επιπέδων ΑΤΡ σε σηπτικούς ασθενείς. Σε μια προηγούμενη μελέτη δείχθηκε ότι η BVR που βρέθηκε αυξημένη στους σηπτικούς ασθενείς της μελέτης μας διαθέτει ισχυρή αντιοξειδωτική ικανότητα και ότι η BVR στο πλάσμα προστατεύει αποτελεσματικά τα ενδοθηλιακά κύτταρα από το θάνατο που προκαλείται από το υπεροξείδιο του υδρογόνου και το υπεροξείδιο του αζώτου. Εξάλλου, τα αυξημένα επίπεδα TBARS σε σηπτικούς ασθενείς υποδεικνύουν το ισχυρό οξειδωτικό στρες στην ομάδα αυτή των ασθενών. Περαιτέρω αποσαφήνιση απαιτείται για το αν υπάρχουν και άλλες παθοβιολογικές ομοιότητες ή ανεξερεύνητα ακόμα κρίσιμα βιομόρια ή βιοενεργειακές σημαντικές διαφορές στη σήψη μεταξύ ενηλίκων και παιδιών . ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ. Οι βαρέως πάσχοντες ενήλικες και παιδιατρικοί ασθενείς ΜΕΘ με υψηλό κίνδυνο θνησιμότητας παρουσιάζουν παρόμοια φλεγμονώδη, ανοσολογικά και μεταβολικά προφίλ που δεν επηρεάζονται από τα SNSs rs6457452 και rs1061581 HSP72. Οι σημαντικές αυτές διαταραχές του μεταβολισμού και της ενδογενούς ανοσίας στην οξεία φάση του stress στη σήψη συνοδεύονται από χαρακτηριστικές μεταβολές του βιοενεργετικού προφίλ και των αμινογραμμάτων που δεν παρατηρούνται στο SIRS.Η Ρεσιστίνη και η eHSP90α μπορεί να παίζουν κυρίαρχο ρόλο στη σήψη και στο σχεδιασμό ενός κοινού προφίλ για τη σήψη ενηλίκων και παιδιών, διακριτό από το SIRS. Οι κατασταλμένες ενδοκυττάριες HSPs και ο υποσιτισμός μπορεί επίσης να συμβάλλουν στην ανάπτυξη σήψης. Ωστόσο, οι διαφορές που σχετίζονται με την ηλικία και οι διάφοροι δείκτες υποψίας για αναγνώριση και διαχείριση της πρώιμης σήψης μπορεί κατά παράδοξο τρόπο να μεταφράσουν αυτές τις ομοιότητες σε διαφορετικά αποτελέσματα ενηλίκων-παιδιών. Είναι συνεπώς επείγουσα η ποσοτικοποίηση συγκεκριμένων παθοβιολογικών διεργασιών που λαμβάνουν χώρα σε σηπτικούς ασθενείς με ποικίλες μεταβολικές και γενετικές ανωμαλίες.