Θεωρητική μελέτη της βιοδραστικότητας ορισμένων αντικαρκινικών ενώσεων με τεχνικές μοντελοποίησης, μοριακής αναγνώρισης και μοριακής δυναμικής

Abstract

The aim of the present thesis deals with the bioactivity study in a series of some anticancer drugs, using molecular modeling, docking and dynamics techniques.Five categories of anticancer drugs were examined, depending on their mechanism of action: antitumor antibiotics, antimetabolites, antimicrotubule agents, alkylating agents and other drugs. Firstly we designed and beautified the geometry of the compounds. The structure and the binding properties were examined properly. Then we applied molecular docking techniques on neoplastic proteins and tracked the possible interactions between them. The interactions of the drugs with the corresponding amino acids-nucleobases were isolated and molecular dynamics calculations were performed, in aqua environment, to ascertain their stability through time.The valuation of molecular docking concluded to acceptable results for DNA topoisomerase I, DNA topoisomerase II, heterodimer leucine and tubulin. At the active site of DNA topoisomerase I, interactions were located with adenine, asparagine, alanine, thymine, guanine, aspartic acid, threonine, arginine, cytosine and proline. At the active site of DNA topoisomerase II, interactions were spotted with tyrosine, glutamic acid, lysine, glycine and valine. At the active site of heterodimer leucine interactions were with arginine, aspartic acid, isoleucine, glutamine and leucine, whereas at the active site of tubulin, with glycine, glutamine, asparagine, threonine, aspartic acid, glutamic acid and lysine. Molecular dynamics calculations include all the interactions between anticancer compounds and the amino acids-nucleobases that were located through molecular docking techniques. They take place in aqua environment, where its size depends on the molecular volume of the system. The valuation of molecular dynamics calculations presents an ascending displacement on the minimum energy of the systems. Although as the process continues, the energy stabilizes and tends to reach the initial minimum values of the systems.

Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η μελέτη της βιοδραστικότητας μιας σειράς αντικαρκινικών φαρμάκων με τεχνικές μοντελοποίησης, μοριακής αναγνώρισης και μοριακής δυναμικής. Εξετάστηκαν πέντε κατηγορίες φαρμάκων ανάλογα με το μηχανισμό δράσης τους: αντικαρκινικά αντιβιοτικά, αντιμεταβολίτες, αναστολείς μικροσωληνίσκων, αλκυλιωτικοί παράγοντες και άλλα φάρμακα.Αρχικά πραγματοποιήθηκε η σχεδίαση και η βελτιστοποίηση της γεωμετρίας των φαρμάκων. Στη συνέχεια μελετήθηκε η δομή και οι δεσμικές ιδιότητες των ενώσεων. Ακολούθησε η διαδικασία της μοριακής προσάραξης σε μια σειρά καρκινικών πρωτεϊνών και εντοπίστηκαν οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους.Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με τα αντίστοιχα αμινοξέα-νουκλεοβάσεις απομονώθηκαν και εκτελέστηκαν προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής σε περιβάλλον νερού, για να διαπιστωθεί η σταθερότητά τους σε σχέση με το χρόνο.Η αποτίμηση της μοριακής προσάραξης, κατέληξε σε αποδεκτές τιμές για τη DNA τοποϊσομεράση Ι, τη DNA τοποϊσομεράση ΙΙ, την τουμπουλίνη και την ετεροδιμερή λευκίνη. Στο ενεργό κέντρο της DNA τοποϊσομεράσης Ι βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις με την αδενίνη, την ασπαραγίνη, την αλανίνη, τη γουανίνη, τη θυμίνη, το ασπαρτικό οξύ, τη θρεονίνη, την αργινίνη, την κυτοσίνη και την προλίνη. Στο ενεργό κέντρο της DNA τοποϊσομεράσης ΙΙ εντοπίστηκαν αλληλεπιδράσεις με την τυροσίνη, το γλουταμικό οξύ, τη λυσίνη, τη γλυκίνη και τη βαλίνη. Στο ενεργό κέντρο της ετεροδιμερούς λευκίνης, με την αργινίνη, το ασπαρτικό οξύ, την ισολευκίνη, τη γλουταμίνη και τη λευκίνη. Τέλος στο ενεργό κέντρο της τουμπουλίνης βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις με τη γλυκίνη, τη γλουταμίνη, την ασπαραγίνη, τη θρεονίνη, το ασπαρτικό οξύ, το γλουταμικό οξύ και τη λυσίνη.Η διαδικασία της μοριακής δυναμικής περιλαμβάνει όλες τις αλληλεπιδράσεις που εντοπίστηκαν μεταξύ των φαρμάκων και των αμινοξέων-νουκλεοβάσεων κατά τη διαδικασία της μοριακής προσάραξης. Το περιβάλλον των συστημάτων είναι πάντοτε υδάτινο και το μέγεθός του εξαρτάται προφανώς από τον μοριακό όγκο του συστήματος. Η αποτίμηση των προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής παρουσιάζει μια ανοδική μετατόπιση του ελάχιστου της ενέργειας των συστημάτων. Παρόλα αυτά, κατά την εξέλιξή τους η ενέργεια αυτή σταθεροποιείται και εμφανίζει πτωτική τάση που τείνει να πλησιάσει το αρχικό ελάχιστο που έχει το σύστημα.