Μελέτη των αλλοιώσεων του παχέως εντέρου σε έδαφος χημικής φλεγμονώδους διεργασίας

Abstract

Inflammation is a double-edged sword presenting a dual effect on cancer development, from onehand promoting tumor initiation and progression and from the other hand protecting against cancerthrough immunosurveillance mechanisms. Cytokines are crucial components of inflammation,participating in the interaction between the cells of tumor microenvironment. Interleukin-1 (IL-1)is a pleiotropic cytokine which mainly influences inflammatory and immune responses whileregulating many other homeostatic functions of the organism. Same as the tumor necrosis factor(or TNF), IL-1α and IL-1β are described as “alarm cytokines”, that are secreted by macrophagesand initiate inflammatory responses. As a pleiotropic cytokine, IL-1 displays various effects inproliferation, differentiation and function of different cells of innate immunity (Natural Killer cellsor ΝΚ, macrophages, granulocytes etc) as well as adaptive immunity (T and B cells). Molecules ofIL-1 family are abundant in tumor sites and may significantly influence the malignant process. IL-1 participates in all phases of the malignant process, including carcinogenesis, (the de novocreation of cancer cells), infilatration of existing tumor cells and interaction of cancer cells withthe host’s immune system. IL-15 expressed by epithelial and myeloid cells regulates thedevelopment, survival, proliferation of both innate and adaptive immune cells. The role of IL-15on large intestine mucosa and colon carcinogenesis has still not been determined. In the presentstudy we observed that disruption of IL-15 in mice increased susceptibility to inflammationassociatedcolorectal carcinogenesis and was marked by increased serum levels of IFN-γ, G-CSF,IL-10, IL-17 and CXCL1 accompanied by decreased CCL5. Furthermore, an inverse relationshipbetween IL-15 expression and apoptosis was detected in both humans and mice. Deletion of IL-15Rα showed a less pronounced effect in tumorigenesis, suggesting that a maintained low affinityIL-15 binding and signaling via the shared ΙL-2Rβ/γc decreases the risk for developing colitisassociatedcancer. Furthermore, reconstitution of IL-15 in antigen-presenting cells of CD11c-Il15mice reduced tumor burden and restored CD8 T and NK cell compartments as well as IFN-γ, GCSF,IL-10 and CXCL1 levels. Further analysis of tumor tissue revealed increased expression ofmast cell proteases and receptor markers which was in compliance with the observed accumulationof mast cells in the colon. Finally, mediators associated with colonic cancer progression, IL-1β, IL-22, IL-23, Cxcl5 and Spp1 were found upregulated in IL-15 deficient colonic tumor tissue.Conclusively this study suggests that IL-15 modulates the inflammatory tumor mechanismsregulating intestinal homeostasis and attenuating colitis-induced colorectal cancer.

Η φλεγμονή παρουσιάζει διπλό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου, καθώς από τη μία προάγει την έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου και από την άλλη προστατεύει από τον καρκίνο μέσω μηχανισμών ανοσοεπιτήρησης. Οι κυτταροκίνες αποτελούν κρίσιμα συστατικά της φλεγμονής,συμμετέχοντας στην αλληλεπίδραση ανάμεσα στα κύτταρα στο μικροπεριβάλλον του όγκου. H Ιντερλευκίνη-1 (IL-1) είναι μια πλειοτροπική κυτταροκίνη, η οποία κατά κύριο λόγο επηρεάζει τις φλεγμονώδεις και τις ανοσολογικές αποκρίσεις, ενώ ρυθμίζει και άλλες ομοιοστατικές λειτουργίες του οργανισμού. Όπως και ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων (tumor necrosis factor ή TNF), οιIL-1α και IL-1β περιγράφονται ως “κυτταροκίνες συναγερμού” που εκκρίνονται από τα μακροφάγα και ξεκινούν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Ως πλειοτροπική κυτταροκίνη, η IL-1 έχει ποικίλες επιδράσεις στον πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και λειτουργία διαφορετικών κυττάρων της σύμφυτης ανοσίας (κύτταρα φυσικοί φονιάδες – ΝΚ, μακροφάγα, κοκκιωκύτταρα κλπ) καθώς και κύτταρα της ειδικής ανοσίας (Τ και Β κύτταρα). Τα μόρια της IL-1 οικογένειας είναι άφθονα στις περιοχές του όγκου και μπορούν σε σημαντικό βαθμό να επηρρεάσουν την κατεύθυνση της κακοήθους διαδικασίας. Η IL-1 συμμετέχει σε όλες τις φάσεις της κακοήθειας,συμπεριλαμβανομένης της καρκινογένεσης (της de novo δημιουργίας καρκινικών κυττάρων), της διεισδυτικότητας ήδη υπαρχόντων κυττάρων του όγκου και προτύπων αλληλεπίδρασης των καρκινικών κυττάρων με το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Η ιντερλευκίνη-15 (ΙL-15) που εκφράζεται στα επιθηλιακά και μυελοειδή κύτταρα, ρυθμίζει την ανάπτυξη, επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των ανοσοποιητικών κυττάρων τόσο της σύμφυτης όσο και της επίκτητης ανοσίας. Ο ρόλος της ΙL-15 στο βλεννογόνο και την καρκινογένεση του παχέως εντέρου ακόμα δεν έχει προσδιοριστεί. Στην παρούσα μελέτη διαπιστώσαμε ότι η απαλοιφή της ΙL-15 σταποντίκια αύξησε τη συχνότητα της καρκινογένεσης του παχέως εντέρου και χαρακτηρίστηκε από αυξημένα επίπεδα της IFN-γ, G-CSF, IL-10, IL-17 και CXCL1 συνοδευόμενα από ελάττωση τηςCCL5. Επιπλέον, παρατηρήθηκε αντίστροφη σχέση ανάμεσα στην έκφραση της ΙL-15 και την απόπτωση τόσο στα ποντίκια όσο και στους ανθρώπους. Η απαλοιφή του υποδοχέα της ΙL-15 (ΙL-15Rα) κατέδειξε λιγότερο έντονη επίδραση στην ογκογένεση, υποδεικνύοντας έτσι ότι η - διατηρημένη χαμηλής συγγένειας- πρόσδεση και σηματοδότηση της ΙL-15 μέσω του μοιραζόμενου ΙL-2Rβ/γc ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σχετιζόμενου με κολίτιδα.Επιπλέον, ανασύσταση της ΙL-15 στα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα ποντικών CD11c-Il15 μείωσε το φορτίο των όγκων και αποκατέστησε τους CD8 T και NK κυτταρικούς πληθυσμούς καθώς και τα επίπεδα των IFN-γ, G-CSF, IL-10 και CXCL1. Περαιτέρω ανάλυση του ιστού τωνόγκων αποκάλυψε αυξημένη έκφραση προτεασών και υποδοχέων των μαστοκυττάρων, εύρημα το οποίο ήταν σε συμφωνία με την παρατηρούμενη συσσώρευση μαστοκυττάρων στο παχύ έντερο.Tέλος, οι μεσολαβητές που σχετίζονται με την προαγωγή του καρκίνου του παχέως εντέρου , IL-1β, IL-22, IL-23, Cxcl5 και Spp1 βρέθηκαν αυξημένοι σε ιστούς από όγκους παχέως εντέρου που είχαν έλλειψη της ΙL-15. Συμπερασματικά, η μελέτη υποδεικνύει ότι η ΙL-15 ρυθμίζει τους φλεγμονώδεις μηχανισμούς του όγκου μέσω ρύθμισης της ομοιόστασης του εντέρου και εξασθένισης του -επαγώμενου από κολίτιδα- καρκίνο του παχέως εντέρου.