Η επίδραση της χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής στην πνευμονική κυκλοφορία ασθενών με σήψη και ασθενών με οξεία πνευμονική βλάβη (ALI)

Abstract

Severe sepsis and sepsis-related acute respiratory distress syndrome (ARDS), are associated with a major insult on endothelial anatomical and functional integrity that compromises microcirculation and leads to organ dysfunction. Treatment with recombinant human activated protein C (rhAPC) had been proved protective for the endothelial function, thus organ microcirculation. Until recently, it was given in accordance to the Surviving Sepsis Guidelines as a life-saving treatment in severely septic patients. The early recognition of endothelial dysfunction could contribute to the prompt therapeutic intervention of patients at high risk of developing organ dysfunction. Although various clinical scores and surrogate markers of endothelial dysfunction have been used, none has proved ideal for this purpose. Pulmonary Capillary Endothelium Bound (PCEB) Angiotensin Converting Enzyme (ACE) activity has been shown to be a direct and sensitive pulmonary endothelial dysfunction marker, in acute and chronic lung diseases. We present the results of a small cohort study in patients with septic ARDS where PCEB-ACE activity was tested as a marker of endothelial dysfunction, possibly useful as a diagnostic and prognostic index.We estimated PCEB-ACE activity in nineteen patients suffering from septic ARDS. Applying indicator-dilution type techniques, we measured single-pass transpulmonary percent metabolism (%M) and hydrolysis (v) of the synthetic, biologically inactive, and highly specific for ACE substrate 3H-benzoyl-Phe-Ala-Pro (BPAP), under first order reaction conditions, and calculated lung functional capillary surface area (FCSA) before, during and after treatment with rhAPC. Pulmonary endothelium ACE activity was severely impaired in patients with septic ARDS, but it was not affected by rhAPC treatment. Furthermore, more profound decrease in PCEB-ACE activity was related to poor outcome. ACE substrate utilization was significantly lower in non-survivors as compared to survivors (BPAP %M fluctuated from 32.7±3.4% at the baseline to 25.6±2.9% at day7 in survivors versus 20.8±2.8% to 15.5±5%, respectively in non survivors (p=0.044), while (v) fluctuated from 0.41±0.06 at baseline to 0.30±0.04 at day7 in survivors versus 0.24±0.04 to 0.18±0.06, respectively in non survivors (p=0.049). We conclude that PCEB-ACE activity indices could possibly be used as diagnostic means for the early recognition of endothelial dysfunction in septic patients necessitating immediate therapeutic intervention.

H σοβαρή σήψη και η σηπτικής αιτιολογίας οξεία πνευμονική βλάβη (Αcute Lung Injury/ARDS) σχετίζονται με σοβαρή ενδοθηλιακή βλάβη, η οποία οδηγεί σε διαταραχή της μικροκυκλοφορίας και εν τέλει σε οργανική δυσλειτουργία. Η ανθρώπινη ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (rhAPC), η οποία χαρακτηρίζεται από ενδοθηλιοπροστατευτική δράση χορηγούταν μέχρι προσφάτως, σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες του Surviving Sepsis Guidelines ως θεραπεία διάσωσης σε ασθενείς με σοβαρή σήψη. Στη σήψη, η πρώιμη διάγνωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, που αποτελεί δείκτη οργανικής δυσλειτουργίας, θα μπορούσε να συντελέσει στην έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση. Αν και πολυάριθμες κλινικές και βιοχημικές παράμετροι έχουν ελεγχθεί ως πιθανοί βιοδείκτες στη σήψη, κανείς δεν έχει αποδειχθεί αξιόπιστος και κλινικά εύχρηστος. H δραστικότητα του συνδεδεμένου με το πνευμονικό ενδοθήλιο (Pulmonary Capillary Endothelium Bound - PCEB) αγγειομετατρεπτικού ενζύμου (Angiotensin Converting Enzyme - ACE) έχει δειχθεί ότι συνιστά έναν άμεσο και ευαίσθητο δείκτη της πνευμονικής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, σε οξείες και χρόνιες παθήσεις του πνεύμονα.Στην παρούσα μελέτη εκτιμήθηκε η δραστικότητα του PCEB-ACE σε δεκαεννέα (19) ασθενείς με σηπτικής αιτιολογίας οξεία πνευμονική βλάβη. Με την εφαρμογή της μεθόδου αραίωσης του δείκτη, εκτιμήθηκε ο ποσοστιαίος μεταβολισμός (%Μ) και η υδρόλυση (v) του συνθετικού, βιολογικά μη δραστικού και απολύτως ειδικού υποστρώματος του ACE, 3H-benzoyl-Phe-Ala-Pro (BPAP) στη διάρκεια μιας μόνο διέλευσης από την πνευμονική κυκλοφορία, υπό συνθήκες πρώτης τάξης αντίδρασης, ενώ υπολογίστηκε και ο δείκτης της λειτουργικής τριχοειδικής επιφάνειας (FCSA), πριν και κατά τη διάρκεια της χορήγησης rhAPC. Διαπιστώθηκε σημαντικά μειωμένη δραστικότητα του PCEB=ACE, στους ασθενείς με σηπτικής αιτιολογίας ARDS, ενώ δε φάνηκε αυτή να επηρεάζεται από τη χορήγηση της rhAPC. Επιπλέον, σοβαρότερη διαταραχή στη δραστικότητα του ενζύμου φάνηκε να σχετίζεται με κακή έκβαση (θάνατος στις 28 ημέρες). Οι δείκτες δραστικότητας του ACE ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένοι στους μη επιζήσαντες σε σύγκριση με τους επιζήσαντες (ο %M του BPAP διακυμάνθηκε από 32.7±3.4% στην αρχική μέτρηση έως 25.6±2.9% στο τέλος της μελέτης στους επιζήσαντες, ενώ στους μη επιζήσαντες από 20.8±2.8% έως 15.5±5%, αντίστοιχα (p=0.044), ενώ η υδρόλυση (v) διακυμάνθηκε από 0.41±0.06 στην αρχική μέτρηση έως 0.30±0.04 στο τέλος της μελέτης στους επιζήσαντες, ενώ στους μη επιζήσαντες από 0.24±0.04 σε 0.18±0.06, αντίστοιχα (p=0.049). Συμπερασματικά οι δείκτες της δραστικότητας του PCEB-ACE θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν για την πρώιμη ανίχνευση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στη σήψη με σκοπό την έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση.