Μελέτη της συχνότητας πολυμορφισμών σε γονίδια που ελέγχουν το μεταβολισμό καρκινογόνων ουσιών στο μαλπιγιακό καρκίνο του λάρυγγα

Abstract

Background: It is well known that laryngeal squamous cell carcinoma (SCC) is strongly related to tobacco and alcohol consumption. It is assumed that an incidence of environmental factors in SCC requires both exogenous exposure and genetic predisposition. Accumulating evidence suggests that alterations of detoxification enzymes such as glutathione S-transferases (GSTs) and N-acetyltransferases (NATs) influence the risk of tobacco smoke- and alcohol-associated cancers. Methods: This is a combination of retrospective and prospective case - control study. The study group consisted of 88 Greek patients with laryngeal SCC [77 men and 11 women], and 102 control subjects [76 men and 26 women]. All patients were heavy smokers and 50 of them were alcohol users. Blood samples were obtained and stored at -20°C. Genotype frequencies of GSTT1, GSTM1, GSTM3 and NAT2, were evaluated. Results: The frequencies of GSTT1 (0/0 or 0/+ and +/+) were 23,86% and 76,14% in patients and 30,39% and 69,61% in controls, respectively. The frequencies of GSTM1 (0/0 or 0/+ and +/+) were 84,09% and 15,91% in patients and 86,27% and 13,72% in controls, respectively. The frequencies of GSTM3 AA, AB, and BB genotypes were 92,04%, 7,95%, and 0% in patients and 90,20%, 9,80%, and 0% in controls, respectively. The carriers of GSTM3 genotype A*/A* were frequent in patients with supraglottic cancer (p < 0.05). Concerning the NAT2 gene, the G191A, A434C, T111C and C759T polymorphisms were not detected in our samples. There was no significant relationship between the genotypes of this study and response to treatment and survival. Conclusions: In conclusion our study demonstrate that there is a significant relationship between the rapid acetylator genotypes and laryngeal SCC in a Greek population. The presence of GSTM3 A*/Α* more frequent in patients with supraglottic SCC gives an interpretation of a possible epidemiological difference between supraglottic and glottic cancer. Further studies, with larger sample populations, are necessary to delineate the potential role of polymorphisms in genes coding for detoxification enzymes, as regards the risk of laryngeal SCC development and possible response to treatment and survival.

Εισαγωγή: Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν ότι πολλοί περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη κακοηθειών στον λάρυγγα, όπως είναι το κάπνισμα και το αλκοόλ. Οι γνώσεις μας όμως παραμένουν ελλιπείς σε ότι αφορά τους γενετικούς παράγοντες που συνεισφέρουν στην καρκινογένεση. Εντούτοις, μερικοί από τους γενετικούς παράγοντες που έχουν συσχετισθεί με αύξηση του κινδύνου σε καρκίνους που σχετίζονται με το κάπνισμα είναι οι πολυμορφισμοί στα γονίδια της Ν-ακετυλοτρανσφεράσης και της γλουταθειόνης S-τρανσφεράσης. Λόγω του ισχυρού συσχετισμού μεταξύ του καπνίσματος και της ανάπτυξης καρκίνου του λάρυγγα, υποθέτουμε ότι οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί οι οποίοι μεταβάλουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνων που σχετίζονται με το κάπνισμα, πιθανόν να μεταβάλουν εξίσου και τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του λάρυγγα. Υλικό - Μέθοδος: Η έρευνα αυτή αποτελεί ένα συνδυασμό πρόδρομης και αναδρομικής μελέτης. Τα άτομα της μελέτης αποτελούν 88 Έλληνες ασθενείς με καρκίνο του λάρυγγα (77 άνδρες και 11 γυναίκες) και 102 εθελοντές αιμοδότες (76 άνδρες και 26 γυναίκες). Όλοι οι ασθενείς είναι καπνιστές και 50 από αυτούς χρήστες αλκοόλ. Δείγμα αίματος ελήφθηκε και αποθηκεύθηκε στους -20°C. Οι γονιδιακοί πολυμορφισμοί των GSTT1, GSTM1, GSTM3 and NAT2, αξιολογήθηκαν. Αποτελέσματα: Οι συχνότητες των GSTT1 (0/0 or 0/+ and +/+) ήταν 23.86% και 76.14% σε ασθενείς και 30.39% και 69.61% στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Οι συχνότητες των GSTΜ1 (0/0 or 0/+ and +/+) ήταν 84.09% και 15.91% σε ασθενείς και 86.27% και 13.72% στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Οι συχνότητες των GSTM3 AA, AB, and BB πολυμορφισμών ήταν 92.04%, 7.95% και 0% σε ασθενείς και 90.20%, 9.80% και 0% στην ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα. Οι φορείς του πολυμορφισμού GSTM3 A*/Α* ήταν πιο συχνά εκπροσωπούμενοι στους ασθενείς με υπεργλωττιδικό καρκίνο (p<0,05). Όσον αφορά το NAT2 γονίδιο, οι πολυμορφισμοί G191A, A434C, T111C και C759T δεν ανιχνεύτηκαν στα δείγματα μας. Η συσχέτιση με τους πολυμορφισμούς των γονιδίων που εξετάστηκαν δεν ανέδειξε κάποια σημαντική συσχέτιση με την απόκριση στη θεραπεία και την επιβίωση. Συμπέρασμα: Συμπερασματικά η μελέτη μας έδειξε στατιστικά σημαντική συνολική συσχέτιση μεταξύ των ταχείας ακετυλίωσης γονότυπων και του κινδύνου καρκίνου του λάρυγγα στον ελληνικό πληθυσμό. Η παρουσία του GSTM3 A*/Α* συχνότερα σε ασθενείς με υπεργλωττιδικό καρκίνο αποτελεί μια εξήγηση της πιθανής διακριτής επιδημιολογικής οντότητας του γλωττιδικού και υπεργλωττιδικού καρκίνου. Περαιτέρω μελέτες, με μεγαλύτερους πληθυσμούς του δείγματος, είναι αναγκαίο να οριοθετήσουν το δυναμικό ρόλο των πολυμορφισμών σε γονίδια που κωδικοποιούν τα ένζυμα απενεργοποίησης, όσον αφορά τον κίνδυνο ανάπτυξης του λαρυγγικού καρκίνου, την πιθανή επίδραση στην απόκριση στη θεραπεία και στην επιβίωση.