Παρεντερική χορήγηση μοξιφλοξασίνης συγκρινόμενη με απελευθέρωση μοξιφλοξασίνης από βιοαποικοδομήσιμο σύστημα μεταφοράς θειϊκού ασβεστίου για τη θεραπεία πειραματικής οστεομυελίτιδας από staphylococcus aureus

Abstract

The efficacy of a biodegradable moxifloxacin-delivery system was studied in the treatment of experimental osteomyelitis caused by Staphylococcus aureus (MRSA) and evaluated comparatively to parenteral moxifloxacin administration.After inoculation of the test pathogen in the tibia of 102 rabbits, the animals were divided into 4 groups: group A (control) consisted of 18 rabbits which underwent surgical debridement as the only treatment, group B consisted of 36 rabbits which underwent surgical debridement and implantation of moxifloxacin-impregnated calcium sulfate pellets, group C consisted of 36 rabbits which underwent surgical debridement and then received daily intramuscular moxifloxacin treatment and group D consisted of 12 rabbits and used for pharmacokinetic study of parenteral moxifloxacin administration. The treatment begun 3 weeks after the bacterial inoculation. The animals were sacrificed at weekly intervals until the 42th day and cancellous bone was harvested for estimation of bacterial growth, for histopathological study and for measurement of concentrations of moxifloxacin locally released in the bone. Radiologic investigation was done twice for animals of Groups A, B and C.Bone cultures on sacrifice were sterile in the animals of group Β while animals of group C were completely cured after 4 weeks of treatment. In animals of group A, bacterial growth was significant. The main histological finding in all three groups was a moderate to intense inflammatory reaction accompanied by fibrosis. Radiological abnormalities were present in all animals at three weeks post infection and were intense for animals of group A at sacrifice. Finally, moxifloxacin levels in bone of group B animals were higher for bone samples closer to the site of implantation, while maximum antibiotic elution was observed at the first week post-implantation at levels much greater than the MIC of the causative pathogen. High moxifloxacin bone levels (> MIC) were also observed in parenterally treated animals with no difference between infected and healthy bone.Based on these results, calcium sulfate admixed with moxifloxacin was very effective in achieving complete eradication of the causative pathogen in this specific animal model of experimental osteomyelitis caused by MRSA and seems to be superior to intramuscular moxifloxacin treatment at least for the first 3 weeks of treatment.

Στην πειραματική αυτή εργασία μελετήθηκε η αποτελεσματικότητα ενός βιοαποικοδομήσιμου συστήματος μεταφοράς μοξιφλοξασίνης στην αντιμετώπιση οστεομυελίτιδας που προκλήθηκε από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (MRSA) συγκριτικά με την παρεντερική χορήγηση του ίδιου αντιμικροβιακού παράγοντα.Μετά από ενοφθαλμισμό του μικροβίου στην κνήμη 102 κουνελιών, τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε τέσσερις ομάδες: η ομάδα Α (μάρτυρες) περιελάμβανε 18 πειραματόζωα, τα οποία αντιμετωπίστηκαν μόνο με χειρουργικό καθαρισμό, η ομάδα Β περιελάμβανε 36 πειραματόζωα, στα οποία μετά το χειρουργικό καθαρισμό έγινε εμφύτευση κυλίνδρων θειικού ασβεστίου-μοξιφλοξασίνης, η ομάδα Γ περιελάμβανε 36 πειραματόζωα, στα οποία μετά το χειρουργικό καθαρισμό έγινε έναρξη ενδομυϊκής αγωγής με μοξιφλοξασίνη και η ομάδα Δ περιελάμβανε 12 πειραματόζωα στα οποία μελετήθηκαν κάποια φαρμακοκινητικά δεδομένα της ενδομυϊκής θεραπείας. Η θεραπεία άρχισε στις 3 εβδομάδες μετά τον ενοφθαλμισμό του μικροβίου. Τα πειραματόζωα θυσιάζονταν κάθε 7 ημέρες μέχρι τις 42 ημέρες και κατά την ευθανασία λαμβάνονταν δείγματα οστού για μέτρηση της μικροβιακής συγκέντρωσης, για παθολογοανατομική μελέτη και για προσδιορισμό των επιπέδων μοξιφλοξασίνης στο οστό. Ακτινολογικός έλεγχος έγινε 2 φορές για τα πειραματόζωα των ομάδων Α, Β και Γ.Οι καλλιέργειες οστού στην ευθανασία ήταν στείρες στα πειραματόζωα της ομάδας Β ενώ στα πειραματόζωα της ομάδας Γ τα πειραματόζωα φάνηκαν να θεραπεύονται μετά τις 3 εβδομάδες αγωγής. Στην ομάδα μαρτύρων οι καλλιέργειες ανευρίσκονταν θετικές. Το κύριο ιστολογικό εύρημα σε όλες τις ομάδες ήταν μία μετρίου βαθμού προς έντονη φλεγμονώδης αντίδραση που συνοδευόταν από ίνωση. Ακτινολογικές αλλοιώσεις ήταν παρούσες σε όλα τα πειραματόζωα 3 εβδομάδες μετά τη λοίμωξη και πιο έντονες στα πειραματόζωα της Α ομάδας κατά την ευθανασία. Τέλος, στην ομάδα Β τα επίπεδα μοξιφλοξασίνης στο οστό ήταν υψηλότερα κοντά στο σημείο του ενοφθαλμισμού, ενώ το μέγιστο της απελευθέρωσης παρατηρήθηκε την πρώτη εβδομάδα μετά την εμφύτευση και πάντα σε επίπεδα πολύ μεγαλύτερα της MIC ενώ και στα πειραματόζωα που έλαβαν ενδομυϊκή αγωγή τα επίπεδα μοξιφλοξασίνης ήταν πολλαπλάσια της MIC και χωρίς διαφορά μεταξύ φλεγμαίνοντος και υγιούς οστού.Με βάση τα αποτελέσματα, ο φορέας θειικού ασβεστίου σε συνδυασμό με μοξιφλοξασίνη αποδείχθηκε πολύ αποτελεσματικό σύστημα τοπικής θεραπείας της οστικής λοίμωξης οδηγώντας στην εκρίζωση του υπεύθυνου παθογόνου στο συγκεκριμένο ζωικό πρότυπο πειραματικής οστεομυελίτιδας από MRSA και φαίνεται να υπερτερεί της συστηματικής χορήγησης του αντιμικροβιακού παράγοντα, τουλάχιστον για τις τρεις πρώτες εβδομάδες θεραπείας.