Νεότεροι βιοχημικοί και ηχωκαρδιογραφικοί δείκτες για την εκτίμηση της βαρύτητας της καρδιακής ανεπάρκειας

Abstract

In the modern era of cardiology, there is increasing interest on the role of new biomarkers in the diagnosis and management of heart failure. Numerous biomarkers have been proposed relating to various pathophysiological pathways such as the neurohormonal activation, myocyte injury, extra-cellular matrix remodeling, inflammation and renal dysfunction. However, apart from natriuretic peptides, the role of novel biomarkers is still controversial and they are not suggested for the clinical management of heart failure by the current guidelines. NGAL and ST2 are novel biomarkers with a potential role in prognosis and management of heart failure. The association between serum levels of these biomarkers and the clinical characteristics and cardiac function in patients with chronic heart failure is not adequately studied. In the present study we aimed to investigate the association between NGAL and ST2 levels and clinical and echocardiographic findings in a cohort of patients with stable chronic heart failure. Consecutive ambulatory patients with stable chronic heart failure were studied. Echocardiographic studies and collection of blood samples were conducted at the same time. ST2 and NGAL levels were measured in serum with standard immunoassay techniques. A total of 76 patients of mean age 63±14 years, 79% male were studied. Left ventricular ejection fraction was 28±7% and 43% had ischemic heart disease. Median NGAL was 160 (90-275) ng/ml. Median ST2 was 12.5 (7.1-17.6) ng/ml. Values of NGAL and ST2 were not associated. Among factors that could predict NGAL levels were the duration of heart failure symptoms, NYHA functional class and serum creatinine levels. ST2 levels on the other hand showed no correlation with clinical parameters and renal function and could be predicted by NT-proBNP levels and echocardiographic indices of right ventricular systolic and diastolic function. Multivariate analysis showed that only RV S' could independently predict ST2 levels while significant variables for NGAL level prediction were the duration of heart failure symptoms and serum creatinine levels. On the whole, from the present doctoral thesis the following conclusions are drawn: No correlation was found between ST2 and NGAL in the serum of patients with stable chronic heart failure included in the study, pointing that there are significant differences in the underlying pathophysiological mechanisms that lead to increased serum levels of these biomarkers. NGAL levels mainly depend on the renal function and the duration of heart failure symptoms but they are not affected by the myocardial function in patients with stable chronic heart failure. On the other hand, ST2 levels were associated with echocardiographic indices of right ventricular function and NT-proBNP, but they showed no association with clinical indices of heart failure. This fact implies that serum ST2 levels, contrary to NGAL, are affected by the right but not the left ventricular function, while the correlation between ST2 and NT-proBNP probably reflects the common pathophysiological pathway of these two biomarkers, which are both considered to be markers of myocardial stretch and myocyte stress.

Στη σύγχρονη εποχή της καρδιολογίας, το ενδιαφέρον για το ρόλο των νέων βιοδεικτών στη διάγνωση και θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας βαίνει διαρκώς αυξανόμενο. Πολυάριθμοι βιοδείκτες έχουν προταθεί για την καρδιακή ανεπάρκεια, οι οποίοι συνήθως ταξινομούνται με βάση τις παθοφυσιολογικές διαδικασίες στις οποίες ενέχονται, όπως νευροορμονική ενεργοποίηση, μυοκαρδιακή βλάβη, αναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, φλεγμονή και νεφρική δυσλειτουργία. Εντούτοις, με εξαίρεση τα νατριουρητικά πεπτίδια, ο ρόλος των νεότερων βιοδεικτών παραμένει ακόμη αμφιλεγόμενος και επί του παρόντος δε συνιστάται η χρήση τους για την καρδιακή ανεπάρκεια στην κλινική πράξη από τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Η NGAL και το ST2 συνιστούν νέους βιοδείκτες με δυνητικό ρόλο στην πρόγνωση και θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας. Η σχέση μεταξύ των ορολογικών επιπέδων αυτών των βιοδεικτών, των κλινικών χαρακτηριστικών και της καρδιακής λειτουργίας, σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, δεν έχει επαρκώς μελετηθεί. Στην παρούσα μελέτη επιχειρήθηκε να διερευνηθεί η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της NGAL και του ST2 και των κλινικών και ηχωκαρδιογραφικών παραμέτρων σε μια ομάδα ασθενών με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν διαδοχικοί εξωτερικοί ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, που υποβλήθηκαν σε πλήρη ηχωκαρδιογραφική μελέτη και σε φλεβοκέντηση. Τα επίπεδα του ST2 και της NGAL προσδιορίστηκαν με τη χρήση συγκεκριμένων ανοσοενζυμικών μεθόδων. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 76 ασθενείς με μέση ηλικία 63±14 ετών, 79% άρρενες. Το κλάσμα εξώθησης ήταν 28±7% και 43% των ασθενών είχαν ισχαιμική καρδιακή ανεπάρκεια. Η μέση τιμή της NGAL ήταν 160 (90-275) ng/ml και του ST2 ήταν 12,5 (7,1-17,6) ng/ml. Οι τιμές της NGAL και του ST2 δεν παρουσίασαν συσχέτιση μεταξύ τους. Ανάμεσα στις παραμέτρους που μπορούσαν να προβλέψουν τα επίπεδα της NGAL συγκαταλέγονται η διάρκεια των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας, η λειτουργική κλάση κατά ΝΥΗΑ και τα επίπεδα της κρεατινίνης. Από την άλλη, τα επίπεδα του ST2 δε συσχετίσθηκαν με τις κλινικές παραμέτρους και τη νεφρική λειτουργία, ενώ εμφάνισαν συσχέτιση με το NT-proBNP και τους ηχωκαρδιογραφικούς δείκτες της συστολικής και διαστολικής λειτουργίας της δεξιάς κοιλίας. Η πολυπαραγοντική ανάλυση κατέδειξε ότι μόνο η μέγιστη συστολική ταχύτητα του ελεύθερου τοιχώματος της δεξιάς κοιλίας (RV S') μπορούσε να προβλέψει ανεξάρτητα τα επίπεδα του ST2, ενώ όσον αφορά στην πρόβλεψη των επιπέδων της NGAL, ως σημαντικές μεταβλητές αναδείχθηκαν η διάρκεια των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας και τα επίπεδα της κρεατινίνης ορού. Συνοψίζοντας, από την παρούσα διδακτορική διατριβή, προκύπτουν τα εξής συμπεράσματα: Δε διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων του ST2 και της NGAL στον ορό των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Το γεγονός αυτό πιθανώς υποδεικνύει ότι υφίστανται σημαντικές διαφορές στους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που ενέχονται στην αύξηση των βιοδεικτών αυτών στον ορό. Τα επίπεδα της NGAL εξαρτώνται πρωτίστως από τη νεφρική λειτουργία και τη διάρκεια των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας, ενώ δε φαίνεται να επηρεάζονται από τη μυοκαρδιακή λειτουργία των ασθενών με σταθερή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Αντίθετα, τα επίπεδα του ST2 παρουσίασαν συσχέτιση με ηχωκαρδιογραφικούς δείκτες της λειτουργικότητας της δεξιάς κοιλίας και με το NT-proBNP, ενώ δεν ανευρέθη βαθμός συσχέτισης με κλινικές παραμέτρους της καρδιακής ανεπάρκειας. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι τα επίπεδα του ST2 στον ορό, σε αντιδιαστολή με την NGAL, επηρεάζονται από τη μυοκαρδιακή λειτουργία της δεξιάς, όχι όμως και της αριστερής κοιλίας, ενώ η ανεύρεση συσχέτισης του ST2 με το NT-proBNP πιθανώς αντανακλά την κοινή παθοφυσιολογική οδό παραγωγής των δύο αυτών βιοδεικτών, οι οποίοι θεωρούνται αμφότεροι δείκτες μυοκαρδιακής τάσης.