Ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών και η συνομιλία του με άλλες οδούς της ενδοκυττάριας μετάδοσης σήματος στην κατάθλιψη

Abstract

Η διπολική (μανιο-καταθλιπτική) διαταραχή συνίσταται σε εναλλαγή φάσεων κατάθλιψης με φάσεις μανίας. Η διπολική νόσος χαρακτηρίζεται από υπερλειτουργία του υποθάλαμο- υπoφυσιο-επινεφριδιακού άξονα και αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή. Ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών (GR), η φωσφορυλιωμένη του μορφή και η συνομιλία του με άλλες πρωτεΐνες, όπως για παράδειγμα τις πρωτεΐνες του θερμικού σοκ (HSP90, HSP70), παίζουν ρόλο «κλειδί» στην υποθάλαμο-υποφυσιακή λειτουργία στην κατάθλιψη. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκαν, η πρωτείνη GR, η ισομορφή β του GR, ο φωσφορυλιωμένος GR (ολική μορφή και τοπο-εδική μορφή στη θέση Ser211), οι πρωτείνες και οι παράγοντες του θερμικού (HSP90, HSP70, HSF1, HSF4), καθώς και τα σύμπλοκα του GR (HSP90/HSP70-GR) σε λεμφοκύτταρα από ασθενείς σε φάση κατάθλιψης, νορμοθυμίας, μανίας, και από φυσιολογικούς μάρτυρες, που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Επίσης, αντικείμενο της παρούσας εργασίας αποτέλεσε ο ρόλος της απόπτωσης στην κατάθλιψη, νορμοθυμία και μανία, μέσω μελέτης των προαποπτωτικών πρωτεϊνών, του κυτοχρώματος c, και του Bax. Χρησιμοποιώντας τεχνικές Μοριακής Βιολογίας (υποκυτταρική κλασμάτωση, ανοσοκατακρήμνιση, Western Blot, Gel Shift) αποδεικνύεται για πρώτη φορά ότι η νόσος χαρακτηρίζεται από: α) μειωμένη ποσότητα του ολικού φωσφορυλιωμένου GR (pGR) και ανυψωμένα επίπεδα του φωσφορυλιωμένου GR στη θέση Ser211 (pGR-S211), β) μη-ανιχνεύσιμη GRβ πρωτείνη, γ) μειωμένα ολικά πρωτεϊνικά επίπεδα των HSP90 και HSP70 και μειωμένη πυρηνική πρωτείνη HSP70, δ) μειωμένα επίπεδα του HSF1, που συνοδεύονται από ανυψωμένα επίπεδα του HSF4, ενός μεταγραφικού παράγοντα που ανιχνεύθηκε για πρώτη φορά σε λεμφοκύτταρα, στ) μειωμένη σύνδεση του HSF στο DNA, ζ) αυξημένα επίπεδα των ετεροδιμερών HSP90-GR και HSP70-GR, και η) αυξημένα επίπεδα του κυτοχρώματος c και μειωμένα κυτοσολικά επίπεδα του Bax. Συμπερασματικά, η μελέτη έδειξε ότι η διπολική διαταραχή (κατάθλιψη ή μανία) χαρακτηρίζεται από σημαντικές μεταβολές στην GR-μεσολαβούμενη μετάδοση μηνύματος και της συνομιλίας του με παράγοντες του θερμικού σοκ καθώς και από ενδείξεις απόπτωσης. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από την παρούσα μελέτη, οδηγούν στην ενοχοποίηση των μορίων που μελετήθηκαν στην αιτιοπαθογένεια της διπολικής νόσου και προσδίδουν ένα ρόλο για την απόπτωση στη νόσο.