Μελέτη της έκφρασης των ισομορφών των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών (GR) και του ινσουλινομιμητκού αυξητικού παράγοντα - I (IGF-1) σε φυσιολογικό και παθοφυσιολογικό νευρικό ιστό: ο βιολογικός ρόλος του GR και του IGF-1

Abstract

Stress can affect many aspects of physiology, influencing both health and disease. The hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis comprises the primary stress system, functioning to coordinate the stress response. Activation of the HPA axis during stress, results in increased plasma glucocorticoids (GCs). Glucocorticoid (GR) and Mineralocorticoid receptors (MR) throughout the brain mediate the tissue-specific effects of GCs released during stress. Changes in GR expression can lead to abnormalities in the counter-regulation of the stress response, leading to HPA axis hyperactivity and GCs hypersecretion. GR-mediated dysregulation of the stress response is a critical factor in major depression (MD), where both hypercortisolemia and abnormal HPA axis feedback are consistent findings. Three highly interconnected brain regions, the hippocampus (HC), prefrontal cortex (PFC) and amygdala, regulate the brain’s stress response by their psychological appraisal of threat.This project addresses the commonly implicated link between dysfunction of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and MD. Specifically, we assess the potential molecular basis of dysregulation of the stress response in MD by examining GR protein in critical brain areas. A growing number of studies have addressed the interactions between thyroid hormones and the hypothalamic–pituitary– adrenal (HPA) axis, resulting in substantial evidence demonstrating that thyroid hormone can affect the various components of the HPA axis. The aim of this study was to examine whether the HPA axis hyperactivity observed in hyperthyroidism and a centrally mediated adrenal insufficiency associated observed in hypothyroidism may be explained by a disturbed glucocorticoid feedback through specific intracellular brain receptors: the mineralocorticoid (MR) and glucocorticoid receptor (GR). Cytosolic receptor binding and gene expression was assessed in male Sprague-Dawley rats with short- (7 days) and long-standing (60 days) hypo - / hyperthyroidism. Glucocorticoid receptor number and binding affinity were measured using radioreceptor assay. In situ hybridization was employed to examine GR and MR mRNA levels in the hippocampus and the pituitary. The IGF axis has been shown to play roles in the promotion of cell proliferation, neuronal maintenance and development and cellular stress responses. IGF-1 is regulator in astrocytes and neurons, promoting the proliferation of oligodendrocytes and is thought to play a pivotal role in the proliferation of brain tumours. Pediatric low-grade astrocytomas (PLGAs) arise throughout the CNS but are found most often in the cerebellum. Our aim was to study the expression of IGF-1 receptor and isoforms in PLGAs. In conclusion, we made a comprehensive approach to understanding the functioning of stress through key changes. The purpose is to identify interactions in the associated systems of the organization, focus on HPA axis.

Το στρες οδηγεί τον ανθρώπινο οργανισμό σε σημαντικές αλλαγές της συμπεριφοράς, που συνδέονται και με δομικές αλλαγές σε συγκεκριμένες εγκεφαλικές περιοχές. Κατά την απόκριση του οργανισμού σε ένα στρεσογόνο ερέθισμα, βασικό ρόλο παίζει η παραγωγή των γλυκοκορτικοειδών και η πρόσδεσή τους στους αντίστοιχους υποδοχείς (Glucocorticoid Receptors- GR και Mineralocorticoid Receptors- MR). Οι GR στον εγκέφαλο επηρεάζουν τους μηχανισμούς ανατροφοδότησης για ρύθμιση της απόκρισης του οργανισμού στο στρες. Μεταβολές των GR οδηγούν σε ανωμαλίες της ρύθμισης και υπερέκκριση γλυκοκορτικοειδών. H διαταραγμένη GR-εξαρτώμενη απόκριση στο στρες μπορεί να είναι κρίσιμος παράγοντας στην εμφάνιση νευροψυχιατρικών διαταραχών, όπως η κατάθλιψη, κατά την οποία εμφανίζεται υπερ-κορτιζολεμία. Αναλυτικότερα, 3 περιοχές του εγκεφάλου, ο ιππόκαμπος, ο προ-μετωπιαίος φλοιός και η αμυγδαλή, οι οποίες είναι πλούσιες στην παρουσία GR, ρυθμίζουν την απόκριση του εγκεφάλου στο στρες. Η παρούσα μελέτη προτείνει ότι κατά την εκδήλωση διαταραχών του στρες, δημιουργούνται ανωμαλίες στην απόκριση που προκύπτουν από μεταβολές των GR. Έτσι, θα γίνει ανίχνευση της έκφρασης του GR, σε πρωτεϊνικό επίπεδο, σε τομές ανθρώπινου εγκεφάλου (postmortem) υγιών ατόμων και ατόμων με κατάθλιψη εν ζωή, ώστε να διευκρινιστεί πως η οποιαδήποτε αλλαγή της έκφρασης των GCs που εντοπίζεται σε ψυχιατρικά νοσήματα, σχετίζεται με αλλαγή στη λειτουργία και ρύθμιση του άξονα του στρες (Υποθάλαμος Υπόφυση Επινεφρίδια - ΥΥΕ) και τελικά με την εμφάνιση κατάθλιψης. Ταυτόχρονα, θα γίνει προσδιορισμός της έκφρασης των υποδοχέων GR και MR σε επίπεδο mRNA στα κεντρικά διαμερίσματα του άξονα του στρες, σε πειραματικό μοντέλο με υπέρ- και υπόθυρεοειδισμό και θα προσδιοριστεί η ενεργότητα του GR σε κεντρικούς και περιφερικούς ιστούς (ιππόκαμπος, καρδιά και θύμος αδένας), προκειμένου να τεκμηριωθεί το γεγονός πως σε παθολογικές καταστάσεις με μεταβολές των θυρεοειδικών ορμονών, επηρεάζονται άμεσα τα επιμέρους τμήματα του ΥΥΕ. Η απόκριση του οργανισμού και η προσαρμογή του στο στρες διαμορφώνονται με δράση νευροδιαβιδαστών μορίων, όπως οι αυξητικοί παράγοντες. Ο ινσουλινομιμητικός παράγοντας 1 (Insulin like growth factor 1 - IGF1) είναι ένα μόριο που παίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη του εγκεφάλου. Έτσι, θα γίνει προσδιορισμός της έκφρασης του IGF-1 σε περιστατικά κακοήθειας στον εγκέφαλο, ώστε να εντοπιστούν μεταβολές τους αυξητικού παράγοντα που σχετίζονται με την εμφάνιση όγκου και να διεξαχθούν χρήσιμα συμπεράσματα. Συμπερασματικά, γίνεται μία προσπάθεια συνολικής και πολύπλευρης προσέγγισης για κατανόηση της λειτουργίας του στρες, μέσα από βασικές αλλαγές που μπορούν να προκληθούν στον οργανισμό. Ο σκοπός είναι να εντοπιστούν αλληλεπιδράσεις στα συνδεόμενα συστήματα του οργανισμού με τελικό αποδέκτη τον ΥΥΕ άξονα με κύριο ρόλο των GR.