Ανοσοπαθολογία της νεφρίτιδας στα συστηματικά νοσήματα

Abstract

Kidneys are affected in many systemic autoimmune diseases Renalinvolvement is frequent in primary Sjogren s syndrome (pSS) and SystemicLupus Erythematosus (SLE) More specifically primary Sjogren s syndrome ischaracterized by penepithehal infiltration of the renal tubules resulting ininterstitial nephritis (IN) and Β cell hyperactivity resulting in the production ofautoantibodies immune complexes and glomerulonephritis (GMN) Althoughrenal abnormalities have been described to occur in 25% of patients with pSSthe majority of patients with interstitial IN and pSS present an indolentsubclinical form Besides GMN is a rare syndrome and only a few cases havebeen described in the literature Thus the prevalence of clinically significantrenal involvement in pSS is unknown The first aim of this study was toexamine a large cohort of patients with pSS and severe renal involvement toinvestigate the clinical and serological differences between patients with INand those with GMN and finally to evaluate the evolution and outcome ofthese entitiesIn a large cohort of 471 patients with pSS who were followed up for amean of 10 years 20 patients (4 2%) developed severe renal disease and 18 ofthem underwent a percutaneous renal biopsy Ten patients had IN 8 patientshad GMN and 2 had both entities Two distinct types of GMN were observedin renal biopsy 5 patients had membranoprohferative GMN and 4 patients hadmesangial GMN Mesangial GMN is described for first time in pSS Patientswith IN had a younger disease onset compared with patients with GMN (mean36 8 compared with 46 0 yr p=0 063) while patients with GMN had a longerdisease duration (mean 8 compared with 2 2 yr p=0 001) compared withpatients with IN Eight of 10 patients (80%) with GMN had mixed monoclonalcryoglobulinemia and lower C4 levels Furthermore 4 patients with GMN andmixed monoclonal cryoglobulinemia developed Β cell lymphoma Finally 2patients with GMN developed chronic renal failure requiring hemodialysisOverall severe renal disease is rare in pSS GMN is a late sequela is associated with mixed monoclonal cryoglobulinemia and may have a lessfavorable prognosis On the contrary IN occurs early in the disease processand has a good prognosisThe CD40 CD40L costimulatory pathway is involved in thepathogenesis of many autoimmune diseases such as SLE Sjogren s syndrome(SS) and rheumatoid arthritis (RA) Previous studies have demonstrated apossible role of this pathway m the evolution of lupus nephritis CD40Lcirculates in a soluble form of 18 20KD in the serum of patients with SLE andincreased levels of soluble CD40L (sCD40L) have been associated withdisease activity The second aim of the study was to investigate the possiblerole of sCD40L in the development of lupus nephritis and examine its possibleassociation with nephritis and cryoglobulinemia in Sjogren s syndromeWe measured the levels of sCD40L by a 2 site sandwich ELISA insera from 23 patients with SLE 23 patients with SS 16 with RA and 17healthy controls We found that patients with SLE and SS had statisticallysignificant higher levels of sCD40L compared with normals We also recordedthe clinical and laboratory parameters of SLE and SS patients We found nocorrelation of sCD40L levels with any clinical and laboratory parameter in SSincluding glomerulonephritis and cryoglobulinemia Furthermore we examinedpaired serum and first morning urine samples from 3 SLE patients with activenephritis (1 patient had focal segmental glomerulonephritis 1 patient haddiffuse proliferative glomerulonephritis and 1 had membranousglomerulonephritis) and 3 SLE patients with inactive lupus nephritis (2 patientshad mesangial lupus nephritis and 1 had focal segmental glomerulonephritis)No binding was detected in any urine sample even after concentration 10 foldFinally we examined paired serum and salivary samples from 5patients with SS and cryoglobulinemia and 5 patients with SS and anti Ro oranti La autoantibodies No binding was detected m any salivary sampleOverall soluble CD40L is elevated in sera of SS and SLE patients Wefound no correlation of sCD40L with lupus nephritis and cryoglobulinemia orglomerulonephritis in Sjogren s syndrome Further investigation is needed todetermine the possible role of sCD40L in SLE nephritis and Sjogren ssyndrome.

Οι νεφροί προσβάλλονται συχνά στα συστεμικα αυτοανοσα νοσήματαΗ νεφρική προσβολή στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren (naS) και στοΣυστηματικό Ερυθηματωδη Λύκο (ΣΕΛ) είναι συχνή Ειδικότερα τοπρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren χαρακτηρίζεται απο περιεπιθηλιακηλεμφοκυτταρική διήθηση των νεφρικών σωληνάριων που προκαλεί διάμεσηνεφρίτιδα (ΔΝ) και απο υπερδραστηριότητα των Β κυττάρων τα οποίαπαράγουν αυτοαντισωματα και ανοσοσυμπλεγματα με αποτέλεσμα ναπροκαλείται σπειραματονεφριτιδα (ΣΝ) Παρόλο που οι διαταραχές τηςνεφρικής λειτουργίας στο πσ8 ανέρχονται στο 25% η πλειοψηφία τωνασθενών με ΔΝ παρουσιάζουν ήπια υποκλινικη εικόνα Επιπλέον, η ΣΝ είναισπάνιο σύνδρομο και υπάρχουν λίγα περιστατικά στη βιβλιογραφία Ετσι οεπιπολασμος της βαριάς νεφρικής προσβολής παραμένει άγνωστος Ο πρώτοςσκοπός της μελέτης ήταν να εξετάσουμε ενα μεγάλο αριθμό ασθενών μεκλινικά σημαντική νεφρική προσβολή να διερευνήσουμε τις κλινικές καιορολογικές διάφορες μεταξύ των ασθενών με ΔΝ και αυτών με ΣΝ και νααξιολογήσουμε την εξέλιξη και την έκβαση αυτών των νοσολογικώνοντοτήτωνΣε ενα μεγάλο πληθυσμό 471 ασθενών με nöS οι οποίοιπαρακολουθούνταν για μέσο χρονικό διάστημα 10 ετών 20 ασθενείςανέπτυξαν βάρια νεφρική προσβολή και οι 18 υποβλήθηκαν σε διαδερμικηβιοψία νεφρού Δέκα ασθενείς είχαν ΔΝ 8 ασθενείς είχαν ΣΝ και 2 είχαν καιτα δυο είδη προσβολής Παρατηρήθηκαν δυο είδη ΣΝ στη βιοψία νεφρού 5ασθενείς είχαν μεμβρανουπερπλαστικη ΣΝ και 4 ασθενείς είχαν μεσαγγειακηΣΝ η οποία περιγράφεται για πρώτη φορά στο noS Οι ασθενείς με ΔΝ είχανμικρότερη ηλικία έναρξης νόσου σε σχέση με τους ασθενείς με ΣΝ (μέση τιμή36 8 σε σύγκριση με 46 0 ετη ρ=0 063) ενω οι ασθενείς με ΣΝ είχανμεγαλύτερη διάρκεια νόσου σε σχέση με τους ασθενείς με ΔΝ (μέση τιμή 8 σεσύγκριση με 2 2 ετη ρ=0 001 ) Οχτώ απο τους 10 ασθενείς με ΣΝ είχαν μεικτήμονοκλωνικη κρυοσφαιριναιμια και χαμηλά επίπεδα C4 Επιπρόσθετα 4ασθενείς με ΣΝ ανέπτυξαν λέμφωμα Β κυτταρικής αρχής Τέλος 2 ασθενείς με ΣΝ ανέπτυξαν χρονιά νεφρική ανεπάρκεια η οποία απαιτούσεαιμοκάθαρση Συνοπτικά η βάρια προσβολή στο πσ8 είναι σπάνια Η ΣΝεμφανίζεται αργά στην πορεία της νόσου σχετίζεται με την κρυοσφαιριναιμιακαι δεν έχει τόσο καλή πρόγνωση Αντίθετα η ΔΝ εμφανίζεται νωρίς και έχεικαλύτερη πρόγνωσηΗ συνενεργοποιητικη οδός CD40 CD40L εμπλέκεται στην παθογένειαπολλών αυτοανοσων νοσημάτων όπως ο ΣΕΛ το σύνδρομο Sjogren (öS) και ηρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) Προηγούμενες μελέτες υποστηρίζουνσυμμέτοχη της οδού στην εξέλιξη της νεφρίτιδας του λύκου To CD40Lκυκλοφορεί σε διαλυτή μορφή στον ορο ασθενών με ΣΕΛ και τα αυξημέναεπίπεδα του διαλυτού CD40L (ÔCD40L) έχουν σχετιστεί με την ενεργοτητατης νόσου Ο δεύτερος σκοπός της μελέτης ήταν να διερευνήσουμε τον πιθανόρολό του ÔCD40L στην ανάπτυξη της νεφρίτιδας του λύκου και να εξετάσουμετην πιθανή του σχέση με τη νεφρίτιδα και την κρυοσφαιριναιμια στοσύνδρομο SjogrenΜετρήσαμε με τη βοήθεια μιας sandwich ELISA δυο θέσεων ταεπίπεδα του ÔCD40L στον ορο 23 ασθενών με ΣΕΛ 23 ασθενών με öS 17ασθενών με ΡΑ και 17 υγιών μαρτύρων Βρήκαμε οτι τα επίπεδα του ÔCD40Lείναι στατιστικώς σημαντικά αυξημένα στους ασθενείς με ΣΕΛ και ÖS σεσύγκριση με τους μάρτυρες Καταγράψαμε επίσης τις κλινικές καιεργαστηριακές παραμέτρους των ασθενών με ΣΕΛ και ÖS Δεν βρήκαμεκάποια συσχέτιση των επίπεδων του ÔCD40L με κάποια κλινική ηεργαστηριακή παράμετρο συμπεριλαμβανομένων της νεφρίτιδας και τηςκρυοσφαιριναιμιας στους ασθενείς με öS Στη συνέχεια εξετάσαμε ζεύγηορού πρώτων πρωινών ουρών απο 3 ασθενείς με ΣΕΛ και ενεργό νεφρίτιδα (1ασθενής είχε εστιακή τμηματική σπειραματονεφριτιδα 1 ασθενής είχε διάχυτηυπερπλαστικη σπειραματονεφριτιδα και 1 είχε μεμβρανωδησπειραματονεφριτιδα) και απο 3 ασθενείς με ΣΕΛ και ανενεργό νεφρίτιδα (2ασθενείς είχαν μεσαγγειακη σπειραματονεφριτιδα και 1 είχε εστιακήτμηματική σπειραματονεφριτιδα) Δεν ανιχνεύσαμε ÔCD40L σε κανένα δείγμαουρών ακόμα και μετά απο συμπύκνωση των ουρών 10 φορέςΤέλος εξετάσαμε ζεύγη ορού σίελου απο 5 ασθενείς με ÖS καικρυοσφαιριναιμια και 5 ασθενείς με ÖS και αντί Ro η αντί Laαυτοαντισωματα Δεν ανιχνεύσαμε ÔCD40L σε κανένα δείγμα σάλιουΣυνοπτικά τα επίπεδα του ÔCD40L είναι αυξημένα στον ορο τωνασθενών με ÖS και ΣΕΛ Δεν βρήκαμε κάποιο συσχετισμό του ÔCD40L με τηνεφρίτιδα του λύκου και την κρυοσφαιριναιμια η τη σπειραματονεφριτιδα στοÖS Απαιτείται πιο εκτεταμένη έρευνα προκείμενου να καθοριστεί ο πιθανόςρόλος του ÔCD40L στη νεφρίτιδα του λύκου και στο σύνδρομο Sjogren