Επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετατροπή και καρκίνωμα του λάρυγγος: ο ρόλος του μοριακού μονοπατιού μεταγωγής σήματος της ILK και των υποδοχέων ανδρογόνων και οιστρογόνων

Abstract

Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is a process possibly implicated in the pathogenesis of laryngeal cancer. EMT is a type of epithelial cell plasticity which is characterized by long lasting phenotypic and molecular modifications of the epithelial cell as a result of a transforming procedure leading to a cell of mesenchymal type. This molecular procedure seems to be pivotal for the metastasis of epithelial cancers and its attribution to the epithelial cells is the gain of structural and functional traits which enable them to invade the tissues and metastaze. In the current study ILK expression, which is a central molecule in the signal transduction pathways of EMT, seems to be implicated in human laryngeal carcinoma. Furthermore, localization of ILK in the nucleus possibly suggests novel nuclear functions of ILK. In addition, enhanced ILK expression in laryngeal carcinoma correlates with activation of Akt. Moreover, while activated Act seems to characterize well differentiated tumors, loss of E-cadherin and activation of β-catenin were correlated with high grade carcinomas. Finally, in laryngeal cancer, mechanisms other than ILK overexpression seem to account for downregulation of E-cadherin and activation of β-catenin. Additionaly this study concluded that estrogen and androgen receptors are expressed in laryngeal carcinomas, indicating their possible role in the pathogenesis of this disease. It is interesting that the receptors of gender-related steroid hormones could have a possible relation to epithelial to mesenchymal transition phenomenon since a correlation between androgen and estrogen receptors with ILK and p-Akt respectively, was revealed. Moreover estrogen receptors characterize primary TMN-stage laryngeal carcinomas. This can be very important as it makes a prospect of using ER as a prognostic factor but even more as a novel hormonal therapy for laryngeal carcinomas. Finally the study of molecules like ILK, p-Akt, estrogen and androgen receptors did not reveal any differentiantal expression between glotic and supraglotic laryngeal carcinomas in order to support the existence of a molecular background, at least as far as those molecules are concerned, to the distinct clinical outcome of those different anatomically-derived laryngeal carcinomas. Metastasis is a rapid development in the ominous course of cancer. The effort to interpret the molecular basis of this phenomenon is not a subject of simple academic interest since the exploit of the molecular mechanisms so as to gain the control of metastasis could be the ‘‘bet’’ for a futuristic ‘‘molecular surgery’’.

Η επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετατροπή είναι ένα φαινόμενο που πιθανότατα εμπλέκεται στην παθογένεια του καρκίνου του λάρυγγα. Η ΕΜΤ εξελισσόμενη μέσα από δαιδαλώδη μονοπάτια μεταγωγής σήματος καταλήγει να προσδώσει στο καρκινικό κύτταρο δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά που το καθιστούν ικανό να μπορεί να διεισδύει στους ιστούς και να μεθίσταται. Κεντρικό μόριο στα μοριακά μονοπάτια που διαμεσολαβούν την ΕΜΤ στον καρκίνο του λάρυγγα είναι μια κινάση, η ILK, που δέχεται σήματα από τις ιντεγκρίνες και τους υποδοχείς αυξητικών παραγόντων. Στους επιθηλιακούς καρκίνους αναφέρεται η εμπλοκή της σε λειτουργίες όπως ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, αποφυγή της απόπτωσης, νεοαγγειογένεση, απώλεια των δομών συνοχής του κυττάρου, έκφραση μεταλλοπρωτεασών και αναδιαμόρφωση του κυτταροσκελετού. Στο λαρυγγικό καρκίνο όμως κρίσιμα φαινόμενα για τον μεταστατικό?επιθετικό χαρακτήρα των κυττάρων, όπως, η εξαφάνιση των E?cadherin, η μετακίνηση των β?catenin στον πυρήνα και η συσχέτιση μεταξύ τους, που διαπιστώθηκαν, δεν βρέθηκε να συνδέονται με την υπερέκφραση της ILK καθιστώντας προφανώς άλλους μηχανισμούς υπεύθυνους για την επιτέλεση αυτών των λειτουργιών. Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα όμως ήταν και η εντόπιση της ILK στον πυρήνα των κυττάρων του καρκίνου του λάρυγγα δίνοντας μια νέα προοπτική στην έρευνα για τον ρόλο της ILK στον καρκίνο. Στο μονοπάτι μεταγωγής σήματος της ILK στο λαρυγγικό καρκίνο βρέθηκε πως συμμετέχει και η ενεργοποιημένη Akt με την οποία επίσης σχετίζονται πολλές κρίσιμες λειτουργίες για το καρκινικό κύτταρο. Ωστόσο η p?Akt στο λαρυγγικό καρκίνο φαίνεται πως έχει κάποιο ρόλο αντίθετο με την λειτουργία του καρκινικού κυττάρου καθώς χαρακτηρίζει όγκους καλύτερης διαφοροποίησης. Ο λαρυγγικός καρκίνος τέλος διαπιστώθηκε πως χαρακτηρίζεται από την έκφραση υποδοχέων ανδρογόνων και οιστρογόνων καθιστώντας πολύ πιθανό το ρόλο αυτών των μορίων στην παθογένεια της νόσου. Ενδιαφέρουσα για την πιθανότητα εμπλοκής των υποδοχέων στερεοειδών ορμονών του φύλου στην ΕΜΤ ίσως να είναι η συσχέτιση των υποδοχέων ανδρογόνων και οιστρογόνων με την ILK και p?Akt αντίστοιχα. Οι υποδοχείς οιστρογόνων μάλιστα χαρακτηρίζοντας όγκους λάρυγγα αρχικών σταδίων ίσως θα μπορούσε να αποδειχτεί μόριο με προγνωστική αξία αλλά και θεραπευτικός στόχος. Τέλος η μελέτη της έκφρασης της ILK, της p?Akt και των υποδοχέων στεροειδών ορμονών του φύλου δεν ανέδειξε μια διαφορετική έκφραση μεταξύ υπεργλωττιδικών και γλωττιδικών καρκίνων του λάρυγγος ώστε να υποστηρίξει την ύπαρξη ενός μοριακού υποβάθρου στην παρατήρηση της ανόμοιας κλινικής συμπεριφοράς μεταξύ όγκων από τις δύο αυτές ανατομικά διακριτές περιοχές.