Evaluation of the humoral immune response against survivin in patients with lung cancer

Abstract

Autoantibodies have been shown to be present in the circulation of people with various forms of solid tumours before cancer-associated antigens can be detected. Unlike circulating proteins that are shed by bulky tumors, autoantibodies are detectable even when antigen expression is minimal and they can be measured up to 5 years prior to disease detection. They are usually directed against oncoproteins, aberrantly expressed tumour suppression genes, proliferation-associated antigens as well as nuclear antigens. Existing evidence regarding spontaneous anti-survivin humoral responses in lung cancer is inconclusive. Moreover, despite that cancer cell death elicited by radiotherapy and some chemotherapeutic agents seems to be immunogenic, information about the possible effect of treatment on these responses, is lacking. Serum samples from 33 small cell lung cancer (SCLC) and 117 non-small cell lung cancer (NSCLC) patients upon diagnosis, and from 100 controls, were tested by ELISA for anti-survivin antibodies. Cutoff was set to the mean+2SD of controls. 7.7% of NSCLC, none of the SCLC patients and 2% of the controls appeared with elevated antibody levels (OR 3.6, 95% CI 0.7-17.3 for NSCLC, OR 0.6, 95% CI 0.03-12.6 for SCLC). Measurement of antibodies in 76 NCSLC patients post therapies and during their follow-up, revealed 12 NSCLC patients that increased their antibody levels up to 2-38 times, and 7 others that decreased them by 2-8 times. No significant correlation was uncovered between either the antibody levels upon diagnosis or their changes post therapies and during follow-up, and any clinicopathological parameter, their response to treatment and survival. We conclude that survivin does not induce considerable humoral responses in lung cancer. Potentially, however, strong anti-survivin antibody responses can be elicited during the follow-up of the patients, whose clinical significance remains to be elucidated. These findings, together with our previous data concerning survivin expression and the related cytolytic T cell responses in lung cancer, signify a high tolerogenic potential of this tumor-associated antigen.

Εισαγωγή: Τα μέχρι στιγμής δεδομένα που αφορούν στην αυτόματη έναντι της σαρβιβίνης χυμική ανοσιακή απάντηση είναι αμφιλεγόμενα. Επιπρόσθετα, παρά το γεγονός ότι ο θάνατος των νεοπλασματικών κυττάρων μετά από ακτινοθεραπεία ή χορήγηση χημειοθεραπευτικών φαρμάκων φαίνεται να είναι ανοσογονικός, λίγα είναι γνωστά για την πιθανή επίδραση της αντικαρκινικής θεραπείας στις χυμικές απαντήσεις στον καρκίνο. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν, ο χαρακτηρισμός της αυτόματης χυμικής ανοσιακής απάντησης έναντι του ευρέως εκφραζόμενου αντιγόνου των όγκων σαρβιβίνη, η οποία μπορεί να εκλυθεί από τον όγκο, σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα. Υλικό και Μέθοδοι: Δείγματα ορού από 33 ασθενείς με πρωτοδιαγνωσθέν μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (SCLC) καθώς και από 117 ασθενείς με πρωτοδιαγνωσθέν μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (NSCLC) και δείγματα ορού από 100 φυσιολογικούς μάρτυρες αναλύθηκαν με ELISA για την ανεύρεση αντισωμάτων έναντι της σαρβιβίνης. Αποτελέσματα: Ως κατώφλι θετικότητας για την ELISA τέθηκε η μέση τιμή ± 2 SD ( mean±2SD) των τιμών των φυσιολογικών μαρτύρων. Σε ποσοστό 7.7% των ασθενών με NSCLC (OR 3.6, 95% CI: 0.7-17.3), σε κανέναν από τους ασθενείς με SCLC (OR 0.6, 95% CI: 0.03-12.6) και στο 2% των φυσιολογικών μαρτύρων βρέθηκαν αυξημένοι τίτλοι αντισωμάτων έναντι της σαρβιβίνης. Από τον προσδιορισμό του τίτλου των αντισωμάτων σε 76 ασθενείς με NSCLC μετά τη θεραπεία και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησής τους προέκυψαν 12 ασθενείς στους οποίους ο τίτλος αυξήθηκε κατά 2-38 φορές ενώ σε 7 ο τίτλος μειώθηκε κατά 2-8 φορές. Καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση δεν αποκαλύφθηκε μεταξύ του τίτλου των αντισωμάτων κατά τη διάγνωση ή των μεταβολών του μετά τη θεραπεία, με οποιαδήποτε κλινική και ιστολογική παράμετρο, την ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία και την επιβίωση τους. Συμπέρασμα: Στον καρκίνο του πνεύμονα η σαρβιβίνη φαίνεται να μην προκαλεί ισχυρές χυμικές ανοσιακές απαντήσεις. Παρόλα αυτά, είναι πιθανό, μετά τη θεραπεία και κατά την παρακολούθηση των ασθενών να εκλύεται ισχυρή χυμική απάντηση με αντισώματα έναντι της σαρβιβίνης, η κλινική σημασία των οποίων παραμένει άγνωστη. Τα ευρήματα αυτά σε συνδυασμό με δεδομένα που αφορούν στην έκφραση της σαρβιβίνης και τις σχετιζόμενες με αυτή Τ κυτταρολυτικές απαντήσεις στον καρκίνο του πνεύμονα υποδεικνύουν την υψηλή πιθανότητα ανάπτυξης ανοχής από το συγκεκριμένο αντιγόνο.