Η επίδραση νεώτερων αδρενεργικών αποκλειστών σύνθετης δράσεως στο κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο (ANP)

Abstract

The major interest has been focused upon the investigation of unconventional methods of the antihypertensive action of drugs used for the treatment of arterial hypertension. A strong motive for the interest in this particular subject has been derived from the fact that no conventional hemodynamic effect can provide a satisfactory interpretation for the chronic long-term antiypertensive efficacy of β-adrenergic blockers. The investigation which was conducted by the research group of the 2nd Department of Cardiology with the co-operation of the Departments of Pharmacology and Biochemistry at the Medical School of the Aristotle University of Thessaloniki ended up in a number of presentations and publications in Greece and abroad. According to the investigation, ANP seems to be a crucial mediator between the β-adrenergic blockers and the therapy of arterial hypertension. Since then, the interest has been expanded to investigate other antihypertensive agents and their linkage to ANP and the results of such investigation have been encouraging. Subsequently, it sounded reasonable to investigate a possible role of ANP upon the antihypertensive action of newer agents that combine the properties of β-blockers with effects on the endothelium or β-blockers, α-blockers with binders of free oxidative radicals which are represented by Nebivolol and Carvedilol respectively. This investigation has been promoted as a doctorate thesis from the Department of Cardiology of Democritus University of Thrace by the means of scientific co-operation with the 2nd Department of Cardiology at the Aristotle University of Thessaloniki. The atrial myocardium is a major source of ANP. ANP is found also in the ventricular myocardium in cases like experimental hypertrophy due to systolic or diastolic overload. The biosynthesis and secretion of ANP is regulated by complex mechanisms. The changes in the atrial wall tension consist a major mechanical factor. Other vasoconstrictive factors include norepinephrine, endothelin-I and angiotensin II which stimulate the transcription and secretion of ANP. The major stimulus for ANP secretion from the heart is the dilatation of the atria or, alternatively, an increase in wall tension. The fluctuations in atrial dimensions, which are either due to usuall physiological changes in venous return, or to indirect effect of afterload changes, or to ventricular contraction, are noteworthy. The regulation of secretion is carried out separately for each atrium and does not predispose innervation. ANP enters the circulation through the coronary sinus and the Thebesian veins exerting its action upon the regulation of vascular tone, blood pressure and water and electrolyte homeostasis. As far as the arterial pressure is concerned, the long-term adaptations of mean arterial pressure with water balance being stable, are due to changes in the pressure/natriuresis relationship mediated by changes in renal perfusion and renal homeostatic mechanisms regulating tubular reabsorbtion. The short-term effect of antihypertensive drugs is due to their action on cardiac output and/or peripheral resistance. However, their long-term effect is due to changes in the pressure/natriuresis relationship.

Σημαντικό μέρος του ενδιαφέροντος έχει εστιασθεί στην διερεύνηση εξωσυμβατικών τρόπων αντιϋπερτασικής δράσεως φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της αρτηριακής υπερτάσεως. Ισχυρό κίνητρο για την επικέντρωση του ενδιαφέροντος στον συγκεκριμένο τομέα απετέλεσε το γεγονός ότι καμία συμβατική αιμοδυναμική δράση δεν παρέχει ικανοποιητική ερμηνεία για χρόνιο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα των β-αδρενεργικών αποκλειστών. Η έρευνα του θέματος από την ερευνητική ομάδα της Β΄ Καρδιολογικής Κλινικής Α.Π.Θ. με την σύμπραξη των εργαστηρίων Φαρμακολογίας και Βιοχημείας του Τμήματος Ιατρικής Α.Π.Θ. κατέληξε σε αριθμό ανακοινώσεων και δημοσιεύσεων στην Ελλάδα και το εξωτερικό, σύμφωνα με τις οποίες το ΑΝΡ φαίνεται να παίζει ρόλο ενός ενδιαμέσου κρίκου ο οποίος συνδέει τους β-αδρενεργικούς αποκλειστές προς την θεραπεία της αρτηριακής υπερτάσεως. Έκτοτε το ενδιαφέρον επεκτάθηκε στην διερεύνηση της διασυνδέσεως άλλων αντιϋπερτασικών παραγόντων με το ΑΝΡ, με θετικά αποτελέσματα. Κατόπιν τούτων κρίθηκε εύλογη η διερεύνηση του ενδεχόμενου ρόλου του ΑΝΡ στο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα νεωτέρων φαρμάκων που συνδυάζουν δράσεις β-αποκλειστών και ενδοθηλιοτρόπες δράσεις ή β-αποκλειστών, α-αποκλειστών και δεσμευτών ελευθέρων οξειδωτικών ριζών, που εκπροσωπούνται από την νεμπιβολόλη και την καρβεδιλόλη αντίστοιχα. Η μελέτη αυτή ανετέθη ως διδακτορική διατριβή από την Καρδιολογική Κλινική του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης στα πλαίσια της επιστημονικής συνεργασίας με την Β΄ Καρδιολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Κύρια πηγή του ΑΝΡ είναι το μυοκάρδιο των κόλπων. Στο κοιλιακό μυοκάρδιο έχει διαπιστωθεί η παρουσία του επί πειραματικής υπερτροφίας λόγω συστολικής ή διαστολικής υπερφορτίσεως. Η ρύθμιση της βιοσυνθέσεως και της εκκρίσεως του ΑΝΡ περιλαμβάνει πολύπλοκους μηχανισμούς. Εκτός από τις μεταβολές στην διατοιχωματική πίεση των κόλπων που αποτελεί τον κύριο μηχανικό παράγοντα, διάφοροι αγγειοσυσπαστικοί παράγοντες, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται η νορεπινεφρίνη, η ενδοθηλίνη-1 και η αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρουν την μεταγραφή και έκκριση του ΑΝΡ. Το κατ’ εξοχήν ερέθισμα για την έκκριση του ΑΝΡ από την καρδιά είναι η διάταση των κόλπων ή, εναλλακτικά, η αύξηση της τοιχωματικής τάσεως. Οι διακυμάνσεις των μεγεθών αυτών από συνήθεις (φυσιολογικής εκτάσεως) μεταβολές της φλεβικής επαναφοράς ή την έμμεση επίδραση μεταβολών της υστεροφορτίσεως ή της συσταλτικότητας των κοιλιών, είναι αξιοσημείωτες. Η ρύθμιση της εκκρίσεως πραγματοποιείται χωριστά για κάθε κόλπο και δεν προϋποθέτει εννεύρωση. Το ΑΝΡ εισέρχεται στη γενική κυκλοφορία δια του στεφανιαίου κόλπου και των Θηβεσιανών φλεβών και επιδρά στην ρύθμιση του αγγειοκινητικού τόνου, της αρτηριακής πιέσεως και της ηλεκτρολυτικής ομοιοστασίας. Όσον αφορά στην αρτηριακή πίεση, οι μακροπρόθεσμες αναπροσαρμογές της μέσης αρτηριακής πιέσεως, εφ’ όσον η οικονομία του ύδατος διατηρείται σταθερή, οφείλονται σε μεταβολή της πιεσογενούς (αναλογικής) διουρήσεως μέσω μεταβολών της νεφρικής αρδεύσεως και των νεφρικών ομοιοστατικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την σωληναριακή επαναρρόφηση.