Η επίπτωση του πολυμορφισμού Ala379Val του γονιδίου της σχετιζόμενης με τις λιποπρωτεΐνες φωσφολιπάσης Α2 σε ασθενείς με υπέρταση: η επίδρασή του στη φλεγμονή και στην αιμόσταση

Abstract

Background: Lipoprotein-associated phospholipase A2 is an independent risk predictor for cardiovascular disease. While it has also been proposed as an inflammatory biomarker, the role of this enzyme in inflammation has been ambiguous. Several polymorphisms of the Lp-PLA2 gene have been associated with cardiovascular health and disease. We examined the prevalence of Ala379Val polymorphism on hypertensive patients, as well as its impact on inflammatory and thrombotic markers. Methods: We enrolled 364 male subjects; 182 subjects with essential arterial hypertension and 182 controls. Genotyping for the Ala379Val variant was detected by polymerase-chain reaction. In a subgroup of 125 hypertensive patients, we also examined the relationship between genotype distribution and inflammatory and thrombotic markers. Plasma levels of VCAM-1, tPA, PAI-1 and fibrinogen were determined. Results: The genotype distribution in the overall population was: Val/Val: 15 (4.1%), Ala/Val: 123 (33.8%), Ala/Ala: 226 (62.1%). Genotype distribution in the subgroup of 125 subjects was: Val/Val: 4 (3.2%), Ala/Val: 39 (31.2%), Ala/Ala: 82 (65.6%). Valine carriers had significantly lower risk for arterial hypertension (OR= [95%CI]: 0.627[0.426-0.924], P=0.018). The presence of Alanine was not associated with hypertension (P=NS). Valine homozygotes had lower levels of fibrinogen compared to other genotypes (P=0.041). In multivariable analysis Ala/Val genotype was independently associated with significantly lower risk for arterial hypertension in the overall population, compared to Ala/Ala and Val/Val genotypes that signified an equal probability of hypertension [OR=(95%CI):0.486(0.279-0.847), P=0.011]. Among hypertensives, an independent association was established between Ala/Val genotype and elevated fibrinogen levels [B (95% CI): 0.786 (0.078, 1.494), P=0.03]. The presence of Valine variant was not associated with VCAM-1, tPA or PAI-1 (P=NS for all). Conclusions: While the Ala/Val genotype of the Ala379Val polymorphism of Lp-PLA2 is associated with decreased risk for hypertension, it is also associated with elevated fibrinogen levels in hypertensives, indicating activated systemic inflammatory and thrombotic status. These findings suggest that this polymorphism significantly contributes to the process of inflammation and thrombosis in patients with essential hypertension.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Η σχετιζόμενη με τις λιποπρωτεΐνες φωσφολιπάση Α2 (Lp-PLA2) είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για στεφανιαία νόσο. Το ένζυμο αυτό έχει προταθεί ως δείκτης φλεγμονής. Παρόλα αυτά, ο ρόλος του στη διεργασία της φλεγμονής παραμένει σε μεγάλο βαθμό αδιευκρίνιστος. Πολυμορφισμοί του γονιδίου που κωδικοποιεί την Lp-PLA2 έχουν συσχετιστεί με το καρδιαγγειακό σύστημα. Στη μελέτη αυτή, διερευνήσαμε την κατανομή των γονοτύπων του πολυμορφισμού Ala379Val της Lp-PLA2 σε ασθενείς με υπέρταση, καθώς και την επίδρασή του σε δείκτες φλεγμονής και θρόμβωσης. Μέθοδοι: Στη μελέτη μαε συμπεριλήφθησαν συνολικά 364 άτομα∙ 182 άτομα με πρωτοπαθή υπέρταση και 182 άτομα χωρίς κλινικές ενδείξεις παρουσία υπέρτασης ως ομάδα ελέγχου. Η γονοτυπική ταυτοποίηση του πολυμορφισμού Ala379Val πραγματοποιήθηκε με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Σε μια υπο-ομάδα 125 υπερτασικών ασθενών, μελετήθηκε επίσης η συσχέτιση του υπό μελέτη πολυμορφισμού με φλεγμονώδεις και αιμοστατικούς δείκτες. Στα άτομα αυτά προσδιορίστηκαν τα επίπεδα του διαλυτού μορίου προσκόλλησης των αγγειακών κυττάρων (sVCAM-1), του ινωδογόνου (FIB), του ιστικού τύπου ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (tPA) και του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1). Αποτελέσματα: Η γονοτυπική κατανομή στο σύνολο του πληθυσμού της μελέτης μας ήταν: Val/Val: 15 (4.1%), Ala/Val: 123 (33.8%) και Ala/Ala: 226 (62.1%). Αντίστοιχα, η γονοτυπική κατανομή στην υπο-ομάδα των 125 ατόμων ήταν: Val/Val: 4 (3.2%), Ala/Val: 39 (31.2%) και Ala/Ala: 82 (65.6%). Οι φορείς του αλληλομόρφου της βαλίνης είχαν σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο για αρτηριακή υπέρταση (OR= [95%CI]: 0.627[0.426-0.924], P=0.018). Η παρουσία του αλληλομόρφου της αλανίνης δε σχετίστηκε σημαντικά με την παρουσία υπέρτασης (P=NS). Οι ομοζυγότες για τη βαλίνη είχαν χαμηλότερα επίπεδα ινωδογόνου, σε σχέση με τους ετεροζυγότες και τους ομοζυγοτες ως προς την αλανίνη (P=0.041). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση ο γονότυπος Ala/Val σχετίστηκε ανεξάρτητα με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο για αρτηριακή υπέρταση στο συνολικό πληθυσμό, σε σχέση με τους γονοτύπους Ala/Ala και Val/Val, οι οποίοι εμφάνιζαν την ίδια πιθανότητα εκδήλωσης υπέρτασης [OR=(95%CI):0.486(0.279-0.847), P=0.011]. Στα άτομα με υπέρταση, ο γονότυπος Ala/Val παρουσίασε ανεξάρτητη συσχέτιση με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου [B (95% CI): 0.786 (0.078, 1.494), P=0.03]. Συμπεράσματα: Ο γονότυπος Ala/Val του πολυμορφισμού Ala379Val της Lp-PLA2 σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο εκδήλωσης αρτηριακής υπέρτασης. Παράλληλα όμως, ο Ala/Val γονότυπος σχετίζεται και με αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου στα άτομα που εμφανίζουν υπέρταση, υποδεικνύοντας αυξημένη ενεργοποίηση των συστημάτων φλεγμονής και θρόμβωσης. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης οδηγούν στο συμπέρασμα πως ο πολυμορφισμός Ala379Val της Lp-PLA2 και ειδικότερα ο γονότυπος Ala/Val, συνδράμει σημαντικά στη διεργασία της φλεγονής και θρόμβωσης στα άτομα με πρωτοπαθή αρτηριακή υπέρταση.