Επίδραση του συνθετικού εκλυτικού παράγοντα της κορτικοτροπίνης στο ανοσολογικό σύστημα

Abstract

Η CRH αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή του άξονα ΥΥΕ και συνεπώς της προσαρμογής του οργανισμού στο stress. Μέσω της κορτιζόλης, τελικού προϊόντος της ενεργοποίησης του άξονα, η CRH ασκεί έμμεση ανοσοκατασταλτική δράση στο ανοσολογικό σύστημα. Στη βιβλιογραφία έχει δειχθεί ότι η CRH επηρεάζει το ανοσολογικό σύστημα και με άμεσο τρόπο. Πράγματι, στα σημεία της φλεγμονής ανιχνεύεται CRH η οποία δρά τοπικά ως αυτοκρινής/παρακρινής παράγοντας. Αντίθετα δε με την κεντρικά παραγόμενη, η περιφερική CRH φαίνεται ότι ασκεί άμεση προφλεγμονώδη δράση στα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Έχει προταθεί ότι τα ιστιοκύτταρα αποτελούν τον κύριο στόχο μέσω του οποίου η CRH ασκεί ανοσορρυθμιστικό ρόλο. Σκοπός της παρούσας ήταν η μελέτη του ρόλου της CRH στην ενεργοποίηση των μακροφάγων τόσο in vitro όσο και in vivo. Για τις in vitro μελέτες χρησιμοποιήσαμε δύο τύπους μακροφάγων: i) την μονοκυτταρική/μακροφαγική σειρά Raw 264.7 και ii) πρωτογενή μακροφάγα της περιτοναϊκής κοιλότητας ποντικών Balb/c τα οποία συλλέγονται μετά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση thioglycolate. Βρήκαμε ότι η CRH επαυξάνει την επαγόμενη από το LPS παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτοκινών TNF-α, IL-1β και IL-6 από τα μακροφάγα. Δείξαμε επίσης ότι η δράση της CRH ασκείται και στο επίπεδο της μεταγραφής όπου φαίνεται ότι διαμεσολαβείται από τον μεταγραφικό παράγοντα NF-κΒ. Για τις in vivo μελέτες χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο του ενδοτοξιναιμικού shock στους ποντικούς Balb/c. Αυτό είναι ένα καθιερωμένο μοντέλο συστηματικής φλεγμονής, όπου τα μακροφάγα αποτελούν τις κύριες πηγές των κυτοκινών TNF-α, IL-1β και IL-6 οι οποίες είναι υπεύθυνες για την εξέλιξη του shock. Βρήκαμε ότι η χορήγηση της antalarmin, ενός ειδικού συνθετικού αναστολέα των υποδοχέων CRHR1 της CRH, πριν από την χορήγηση της ενδοτοξίνης, παρέτεινε με στατιστικά σημαντικό τρόπο την επιβίωση των πειραματοζώων. Επιπλέον, η αναστολή των υποδοχέων CRHR1 ελάττωσε τα επίπεδα και των τριών κυτοκινών στον ορρό των ποντικών, επιβεβαιώνοντας το ρόλο της CRH στην ρύθμιση της έκκρισης των προφλεγμονωδών κυτοκινών. Συμπερασματικά, τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι η CRΗ δρα ως ένας προφλεγμονώδης διαμεσολαβητής. Ειδικότερα, η CRΗ ασκεί άμεση δράση στα μακροφάγα ενεργοποιώντας τα και διεγείροντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών.