Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, παράγοντες κινδύνου και παθογενετικοί μηχανισμοί ανάπτυξης οστεοπόρωσης και καταγμάτων σε Κρητικούς ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις εντερικές νόσους

Abstract

Inflammatory bowel diseases (IBD) are considered to be a chronic inflammatory process of the gastrointestinal tract. The incidence of IBD worldwide varies from 0.5-24.5 /100.000 for UC and 0.1-16/100.000 habitants for Crohn disease. The incidence of IBD in western populations seems to be double compared with population from Middle East. (Annual incidence rates in western populations are for CD patients 6.5/100.000, and for UC patients 10.8/100.000, while in populations in Asia the annual incidence rates for Crohn disease is 3.1/100.000 and for UC 4.1/100.000 habitants respectively). It is well known that IBD patients present low bone mineral density (BMD) and they show an increased risk of osteoporotic fractures, 40% higher than the general population which is increased with age. The pathogenetic mechanism of osteoporosis is multifactorial in IBD patients and only partially understood. Some of the factors that affect the homeostasis of calcium and bone remodeling are the chronic inflammation, vitamin D deficiency, smoking, use of steroids, and low BMI. There are indications that low BMD is not in direct proportion with the fracture risk, fact that underlines the necessity of finding more risk factors for the evaluation of osteoporotic facture risk. WHO has recently developed FRAX score, which is an algorithm for the evaluation of fracture risk based on clinical factors considering or not the measurement of BMD. This algorithm was calculated based on population cohort studies and provides two basic results. Firstly, the 10-year probability of a major osteo- porotic fracture (clinical spine, hip, forearm or shoulder), and secondly, the 10-year probability of a hip fracture alone. The algorithm is available through the web at: http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.Body mass index (BMI) is negatively correlated with high fracture rates and bone mineral density (BMD) is positively correlated with increased fat mass. It has been hypothesized that these associations could probably be caused by the action of hormone-like substances called adipocytes derived directly from the fat tissue. Experimental data in rats showed that chemerin, visfatin και vaspin have an impact on BMD with different mechanisms. More specifically, inhibition of chemerin or CMKLR1 receptor influences negatively osteoblastogenesis and bone mineralization and also has an inhibitory action in osteoclastogenesis. Visfatin has been shown to stimulate the proliferation of osteoblasts in a dose dependent fashion and also to block osteoclast differentiation by suppressing RANK, NFATc1 and cathepsin K expression [19]. Recent data showed that vaspin has also a double sword action as it inhibits the RANKL-induced osteoclastogenesis and promotes osteoblastogenesis due to the suspension of the apoptosis of osteoblasts. Aim of the present study was:- To find the incidence of osteoporosis in IBD Greek patients.- To evaluate the accuracy of pre-BMD FRAX score in Greek IBD population in order to identify the patients who need medical therapy, scanning with DXA, or just close follow-up/reassurance. We also evaluated and compared the fracture risk in patients with Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC).106- To investigate the role of fat mass and adipocytes chemerin, visfatin, and vaspin in the development of osteoporosis in IBD patients.Reduced BMD was found in 73 (61%) IBD patients, of whom 48 (40%) had osteopenia and 25 (21%) osteoporosis. Osteoporotic patients had a significantly lower total fat mass than the osteopenic patients and the patients with normal BMD (OR: 0.89, 95%CI 0.83-0.95 p=0.01). The median 10-year probability of a major osteoporotic fracture for IBD patients based on clinical data was 7.1 %, and including the BMD was 6.2 %. A significant overestimation with the first method was found (P = 0.01). Both scores with and without BMD were significantly higher in CD patients compared with UC patients (P = 0.02 and P = 0.005, respectively).Serum chemerin was higher in IBD patients than HC (CD: 13.67.1±5.8, UC: 13.9±4.3 vs. HC: 7.8±2.6 ng/mL, OR 0.95, 95%CI 0.93-0.98, P<0.0001). Serum visfatin levels in CD patients were significantly higher than UC patients (9.3±14.01 vs. 6.5±7.2 ng/mL, OR 0.86, 95%CI 0.80 -0.92, P=0.039). In multivariate logistic regression analysis, a significant independent association of osteoporosis (T-score ≤2.5 SD) with age (OR 1.04, 95%CI 1.01-1.08, P=0.02), visfatin (OR 0.78, 95%CI 0.63-0.97, P=0.02), and chemerin levels (OR 0.83, 95%CI 0.70-0.98, P=0.03) but not with body mass index or body composition wasfound.The results of the present study illustrate the impact of adipocytes action on the BMD of Greek IBD patients, as well as the great importance of predicting the risk of a major osteoporotic fracture, using FRAX algorithm. So though these results, the important role of white adipose tissue regarding the osteoporotic status of IBD patients is revealed, offering an opened field for further investigations.

Η ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΙΦΝΕ) αποτελεί μια χρόνια φλεγμονώδη πάθηση του γαστρεντερικού σωλήνα. Η συχνότητα των ΙΦΝΕ παγκοσμίως ποικίλλει και για την ΕΚ είναι 0,5-24,5/100,000 κατοίκους και για την NC είναι 0,1-16/100,000 κατοίκους. Η συχνότητά τους στον Δυτικό Κόσμο φαίνεται να είναι διπλάσια σε σύγκριση με την Ασία (ετήσιος επιπολασμός σε Δυτικές χώρες NC 6.5/100.000, ΕΚ 10.8/100.000 , σε χώρες Ασίας NC 3.1/100.000, ΕΚ 4.1/100.000 κατοίκους). Είναι γνωστό ότι ασθενείς με ΙΦΕΝ έχουν χαμηλή οστική πυκνότητα (BMD) και παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο κατάγματος, 40% μεγαλύτερο από τον γενικό πληθυσμό και αυξάνεται με την ηλικία. Ο παθογενετικός μηχανισμός της οστεοπόρωσης σε ασθενείς με ΙΦΕΝ είναι πολυπαραγοντικός και μόνο μερικώς κατανοητός. Μερικοί από τους παράγοντες που επηρεάζουν την ομοιόσταση του ασβεστίου και την οστική αναδιαμόρφωση είναι η χρόνια φλεγμονή, έλλειψη βιταμίνης D, χρήση στεροειδών, κάπνισμα, χαμηλός δείκτης μάζας σώματος. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χαμηλή οστική πυκνότητα δεν είναι σε ευθεία αναλογία με τον κίνδυνο οστικού κατάγματος, κάτι που αναδεικνύει την ανάγκη να συμπεριλάβουμε περισσότερους παράγοντες υπόψιν για την εκτίμηση πιθανότητας οστικού κατάγματος. Ο Π.Ο.Υ. πρόσφατα ανέπτυξε έναν αλγόριθμο εκτίμησης πιθανότητας μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος βασιζόμενος σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης με ή χωρίς την μέτρηση οστικής πυκνότητας. Ο αλγόριθμος αυτός βασίζεται σε μετα-αναλύσεις από πληθυσμιακές μελέτες κοορτής και παρέχει 2 βασικά αποτελέσματα. Πρώτον, την δεκαετή πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος (σπονδυλική στήλη, ισχύω, ωμοπλάτη) και δεύτερον, την δεκαετή πιθανότητα κατάγματος ισχίου μόνο βάση μετρούμενης οστικής πυκνότητας.Έχει επίσης διατυπωθεί η υπόθεση ότι η συσχέτιση χαμηλού BMI και οστεοπορωτικών καταγμάτων θα μπορούσε να αποδοθεί στις δράσεις ορμονοδραστικών μορίων που παράγονται από τον λιπώδη ιστό και λέγονται λιποκυτταροκίνες. Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι οι λιποκυτταροκίνες chemerin, visfatin και vaspin επιδρούν στην οστική πυκνότητα με διαφορετικούς μηχανισμούς. Συγκεκριμένα, αναστολή της chemerin ή του υποδοχέα CMKLR1 είχε σαν αποτέλεσμα επαγόμενη οστεοβλαστογένεση σε επίμυες κάτι που καταδεικνύει την αρνητική δράση της στην οστική πυκνότητα. Η Visfatin φαίνεται να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών με δοσοεξαρτώμενο τρόπο και να σταματά την διαφοροποίηση των οστεοκλαστών, καταστέλλοντας τον παράγοντα RANK, NFATc1 και την έκφραση cathepsin K. Η vaspin φαίνεται να παρουσιάζει βάσει πρόσφατων δεδομένων μια διπλή δράση αναστέλλοντας την RANKL επαγόμενη οστεοκλαστογένεση και επάγοντας την οστεοβλαστογένεση αναστέλλοντας την απόπτωση αυτών. Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν:- Η καταγραφή των επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων, σχετικά με την οστεοπόρωση σε ασθενείς με ΙΦΕΝ, που παρακολουθούνται στη Γαστρεντερολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου.- Η εκτίμηση κινδύνου μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος σε ασθενείς με ΙΦΝΕ με την βοήθεια του FRAX score και σύγκριση ανάμεσα σε ασθενείς με νόσο104Crohn και ελκώδους κολίτιδας καθώς και σύγκριση του FRAX αλγορίθμου με /χωρίς την μέτρηση οστικής πυκνότητας.- Η εκτίμηση επίδρασης των λιποκυτταροκινών Chemerin, Visfatin, Vaspin στην οστική πυκνότητα σε κρητικούς ασθενείς με ΙΦΝΕ.Μειωμένη οστική πυκνότητα βρέθηκε στο 61% των ασθενών με ΙΦΝΕ, εκ των οποίων 40% εμφάνισαν οστεοπενία και 21% εμφάνισαν οστεοπόρωση. Οι οστεοπορωτικοί ασθενείς είχαν σημαντικά μειωμένο λιπώδη ιστό σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική οστική πυκνότητα (OR 0.89, p=0.01). Η μέση δεκαετή πιθανότητα ενός μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος υπολογίστηκε στο 7.1% βασιζόμενο μόνο στα κλινικά δεδομένα , ενώ λαμβάνοντας υπόψιν κλινικά δεδομένα και οστική πυκνότητα υπολογίστηκε 6.2%, καταδεικνύοντας μια υπερεκτίμηση στατιστικώς σημαντική (p=0.001). Οι ασθενείς με νόσο του Crohn εμφάνισαν μεγαλύτερη πιθανότητα μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος και κατάγματος ισχίου σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΕΚ (p=0.005, p=0.04 αντίστοιχα).Σχετικά με τις αντιποκίνες βρήκαμε ότι η chemerin ορού ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με ΙΦΝΕ σε σύγκριση με ΥΜ (p<0.0001), ενώ η visfatin ορού ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με νόσο Crohn σε σύγκριση με ασθενείς με ΕΚ (p=0.039). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση καταγράφηκε μια σημαντική ανεξάρτητη συσχέτιση της οστεοπόρωσης με τα επίπεδα ορού visfatin και chemerin καθώς και με την ηλικία αλλά όχι με τον δείκτη μάζας σώματος ή την σωματική κατανομή βάρους (body mass composition).Τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής δείχνουν την επίδραση των λιποκυτταροκινών στην οστική πυκνότητα των ασθενών με ΙΦΕΝ, όπως και την σημαντικότητα της πρόβλεψης μείζονος οστεοπορωτικού κατάγματος με την χρήση του FRAX αλγορίθμου ώστε να υπάρξει ανάλογη αντιμετώπιση και παρακολούθηση σε ασθενείς με ΙΦΕΝ. Μέσα από όλη αυτήν την ανάλυση αναδεικνύεται ο σημαντικός ρόλος του λιπώδους ιστού στην διαμόρφωση του οστεοπορωτικού status των ασθενών με ΙΦΕΝ, προσφέροντας το επιστημονικό πεδίο για περαιτέρω μελέτες.