Ψωρίαση και αυξητικοί παράγοντες, προ και μετά τρίμηνης χορήγησης βιολογικής θεραπείας

Abstract

Plaque psoriasis is the most common form of psoriatic disease, corresponding to a chronic inflammatory skin disorder. Plaques psoriasis typically appear as raised, inflamed, and scaly red patches of skin covered with a silvery white buildup of dead skin cells or scale. Plaques can appear anywhere on the body, although they most often appear on the scalp, knees, elbows, and torso. Plaques generally appear symmetrically on the body, affecting the same areas of the body on the right and left sides. Tumor necrosis factor (TNF)-α inhibitors are considered to be effective in the treatment of psoriatic plaques, although the precise therapeutic pathway is not clear. Pro-inflammatory molecules, such as Toll-like receptor (TLR)-2 and -9 and interleukin (IL)-33, a member of the IL-1 receptor/TLR superfamily, have been found to be expressed in psoriatic plaques. The aim of the present study was to investigate whether TNF-α inhibitor treatment has an effect on the expression of IL-33 and TLR-2 and -9 in psoriatic plaques. Seventeen patients with psoriatic plaques were treated with a TNF-α inhibitor (etanercept or infliximab) for 12 weeks in an open-label study, and the transcriptional levels of IL-33 and TLR-2 and TLR -9 were determined by reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction in paired biopsies of psoriatic plaques obtained at baseline (B) and following the 12 weeks of treatment (P). The psoriasis area severity index (PASI) score was also determined. At B, elevated IL-33 and TLR-2 mRNA levels were observed in all cases, while TLR-9 showed elevated mRNA levels in 76% of cases. At P, reductions in the mRNA levels of IL-33, TLR-2 and TLR-9 were observed, with TLR-2 and TLR-9 levels exhibiting significant reductions (P<0.0001, Wilcoxon signed-rank test). PASI scores were significantly reduced by the treatment (P<0.0001, Wilcoxon signed-rank test) and the changes in PASI scores exhibited a significant positive Pearson's correlation with the P/B mRNA expression ratios of TLR-2 or -9 in males (P<0.05), particularly in the etanercept group (P<0.0001). The findings support the efficacy of anti-TNF-α treatment on the innate immune response in psoriatic skin, with a focus on TLR-2 and -9 inhibition, suggesting their role in the pathogenic mechanism of plaque psoriasis, which may be associated with gender. In conclusions, in all patients, the PASI improved with treatment; the mean ± standard deviation PASI score was reduced from 21.2±8.8 at B to 5.0±4.8 at P (ΔPASI=16.2, P<0.0001; Fig 1A). In patients who received etanercept, the mean PASI score was decreased significantly from 20.3±6.7 at B to 5.2 ±5.3 at P (ΔPASI=15.1, P<0.0001; Wilcoxon signed-rank test). Key words: anti-tumor necrosis factor-α (anti-TNF-a), psoriatic plaques, interleukin-33(IL-33), Toll-like receptor-2 (TLR-2), Toll-like receptor-9 (TLR-9), etanercept, infliximab, quantitative polymerase chain reaction (PCR), mRNA, baseline (B), post treatment (P), psoriasis area severity index (PASI).

Η ψωρίαση κατά πλάκας είναι η πιο κοινή μορφή ψωριασικής νόσου, και είναι μια χρόνια, συστηματική, φλεγμονώδης δερματοπάθεια αγνώστου αιτιολογίας. Η ψωρίαση κατά πλάκας εμφανίζεται τυπικά ως ανυψωμένες, συμμετρικές, σαφώς αφοριζόμενες ερυθρές πλάκες που καλύπτονται από αργυρόχροα, παχιά λέπια. Οι πλάκες μπορεί να εμφανιστούν σ΄ όλο το σώμα, κυρίως όμως, πρισσότερο συχνά εμφανίζονται στο τριχωτό του κεφαλής, στα γόνατα, στους αγκώνες κι στον κορμό. Οι πλάκες γενικά εμφανίζονται συμμετρικά στο σώμα, επηρεάζοντας τις ίδιες περιοχές του σώματος στην δεξία και αριστερή πλευρά. Οι αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF)-α θεωρούνται αποτελεσματικοί στη θεραπεία των ψωριασικών πλακών, αν και η ακριβής θεραπευτική οδός δεν έχει αποσαφηνιστεί. Προ-φλεγμονώδη μόρια, όπως οι υποδοχείς τύπου Toll, TLR -2 και TLR -9, καθώς και η ιντερλευκίνη IL-33, μέλος του υποδοχέα της IL-1/της υπεροικογένειας των Toll Like Receptors, έχουν βρεθεί να εκφράζονται σε ψωριασικές πλάκες. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εξετάσει, εάν η θεραπεία με αναστολείς του TNF-α έχει αποτέλεσμα στην έκφραση των IL-33 και TLR-2 και TLR-9 σε ψωριασικές πλάκες. Αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων TNF-α, Etanercept ή Infliximab, χορηγήθηκαν, σε δεκαεπτά ασθενείς με ψωριασικές πλάκες, για 12 εβδομάδες σε μια ανοιχτή δοκιμή με προσδιορισμό του δείκτη PASI (βαθμολόγηση έκτασης δερματικής βλάβης) πριν και μετά των 12 εβδομάδων. Ακολούθως, τα επίπεδα έκφρασης των IL-33 και TLR-2 και TLR-9, προσδιορίστηκαν σε δείγματα από ψωριασικές πλάκες πριν την έναρξη της θεραπείας και μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με αντίστροφη μεταγραφική-ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Πριν την έναρξη της θεραπείας παρατηρήθηκαν σε όλους τους ασθενείς, αυξημένα επίπεδα έκφρασης mRNA των IL-33 και TLR-2, ενώ η έκφραση mRNA του υποδοχέα TLR-9 έδειξε αυξημένη έκφραση μόνο στο 76% των περιπτώσεων. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, τα επίπεδα έκφρασης του mRNA και για τα τρία προ-φλεγμονώδη μόρια μειώθηκαν, με τους υποδοχείς TLR-2 και TLR-9, να είναι αυτοί που παρουσίασαν την πιο σημαντική μείωση στην έκφραση τους (P<0.0001, έλεγχος προσηµασµένης διάταξης του Wilcoxon). O δείκτης PASI (βαθμολόγηση έκτασης δερματικής βλάβης) μειώθηκε εξίσου σημαντικά μετά τη θεραπεία με αναστολείς του TNF-α (P<0.0001, έλεγχος προσηµασµένης διάταξης του Wilcoxon) και οι αλλαγές στους δείκτες PASI (βαθμολόγηση έκτασης δερματικής βλάβης) παρουσίασαν σημαντική, κατά Pearson γραμμική συσχέτιση, με τις σχετικές αναλογίες των P/B επιπέδων έκφρασης mRNA, των υποδοχέων TLR-2 και TLR-9 (P<0.05), ειδικότερα στους ασθενείς που τους χορηγήθηκε Etanercept (P<0.0001). Τα ευρήματα υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της αντί-TNF-α θεραπείας ενάντια στην πρωτογενή-φυσική ανοσοαπόκριση στο ψωριασικό δέρμα, εστιάζοντας στην καταστολή των υποδοχέων TLR-2 και TLR-9, υποδηλώνοντας το ρόλο τους στον παθογόνο μηχανισμό της ψωρίασης κατά πλάκας, ο οποίος μπορεί και να σχετίζεται ακόμα και με το φύλο του πάσχοντα ατόμου. Συμπερασματικά, σε όλους τους ασθενείς, το PASI score (βαθμολόγηση έκτασης δερματικής βλάβης) μειώθηκε με την θεραπεία. Συγκεκριμένα, ο μέσος όρος ± της τυπικής απόκλισης του PASI score μειώθηκε από 21.2 ± 8.8 πριν τη χορήγηση θεραπείας (Β), σε 5.0 ± 4.8 μετά τη χορήγηση θεραπείας (P) (ΔPASI= 16.2, P< 0,0001). Στους ασθενείς που έλαβαν Etanercept, ο μέσος όρος ± της τυπικής απόκλισης του PASI score μειώθηκε σημαντικά από 20.3±6.7 πριν τη χορήγηση θεραπείας (Β), σε 5.2 ± 5.3 μετά τη χορήγηση θεραπείας (P) (ΔPASI=15.1, P<0,0001; έλεγχος προσηµασµένης διάταξης του Wilcoxon).