Η εκτίμηση της επίδρασης της ενδοφθάλμιας χρήσης της ranibizumab στην αρτηριακή υπέρταση και στην αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς με ηλικιακή εκφύλιση ωχράς κηλίδας

Abstract

Introduction: Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of irreversible visual loss in developed countries. There are two types of AMD, the dry (atrophic) and wet (neovascular or exudative). Wet AMD is a type of advanced AMD that is characterized by pathologic proliferation and leakage of the abnormal blood vessels. Exaggerated endothelial dysfunction, chronic inflammation and oxidative stress have all been linked to the pathogenesis of this disease. Aortic stiffness and systemic inflammation are independent predictors of cardiovascular risk. Although the pathogenesis of neovascular AMD is not completely known, vascular endothelial growth factor (VEGF) is identified as a major stimulus of abnormal neovascularization. Anti-VEGF, injected intravitreally, can reverse the course of exudative AMD. At present, no specific and reliable marker has been found to aid monitoring the response to anti-VEGF therapy. Aim: To investigate the prolonged effect of therapy with ranibizumab injections on aortic stiffness, arterial pressure and systemic inflammatory activation and the association of changes in these systemic biomarkers with macular morphology response to therapy. Methods: 54 patients (mean age: 76±10 years) with newly diagnosed wet AMD received three consecutive monthly intravitreal injections of ranibizumab (0.5mg) (initial loading dose). BP and carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) were measured at baseline (approximately 2 days before the first injection), 24 h after the first and second injection (time interval between the injections: 1 month) and 1 month after the third injection. High sensitivity interleukin-6 (hsIL-6) levels in serum were measured at three time points (baseline, 24 h after the first injection and 1 month after the third injection). Serum creatinine, fasting blood glucose and lipid levels were measured at baseline and 1 month after the third injection. The response to ranibizumab injections was examined according to both functional and anatomical criteria, after ophthalmological exam.Results: Ranibizumab caused a decrease of PWV after the first (by 0.36±1.4 m/s) and the second injection (by 0.31±1.4 m/s) and remained decreased 1 month after the third injection (overall P<0.05). PWV decreased significantly in good responders (according to clinical criteria and fundus findings, P=0.004), whereas it increased numerically in poor responders (P=0.21) over the study period. In responders, hsIL-6 decreased after the first injection and remained decreased 1 month after the third injection (by 0.63±0.35 pg/ml, overall P=0.02). PWV (P=0.005) and hsIL-6 (P=0.042) were independent predictors of improvement after adjusting for age and presence of hypertension and diabetes. The decrease in PWV through the whole study period was positively correlated with the reduction in hsIL-6 (r=0.36, P<0.01).Conclusion: Intravitreal ranibizumab injections lead to a decrease in PWV and hsIL-6. Both parameters predict clinical improvement and may aid to improving treatment targeting and hence therapeutic outcome in patients with AMD.

Εισαγωγή: Η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας (ΗΕΩ) είναι η κύρια αιτία μη αναστρέψιμης απώλειας όρασης στις ανεπτυγμένες χώρες. Υπάρχουν δύο τύποι ΗΕΩ, η ξηρή (ατροφική) και η υγρή (νεοαγγειακή ή εξιδρωματική). Η εξιδρωματική ΗΕΩ είναι ένας τύπος προχωρημένης νόσου που χαρακτηρίζεται από παθολογικό πολλαπλασιασμό και διαρροή μη φυσιολογικών νεοαγγείων στην περιοχή της ωχράς κηλίδος. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η χρόνια φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες έχουν συνδεθεί με την παθογένεια αυτής της νόσου. Η αορτική σκληρία και η συστηματική φλεγμονή είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες του καρδιαγγειακού κινδύνου. Αν και η παθογένεση της νεοαγγειακής AMD δεν είναι πλήρως γνωστή, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (VEGF) αναγνωρίζεται ως ο κύριος ενεργοποιητής της νεοαγγείωσης. Η θεραπεία με τον αντι-VEGF παράγοντα ρανιμπιζουμάμπη, που εγχέεται ενδοϋαλοειδικά, μπορεί να αναστρέψει την πορεία της εξιδρωματικής ΗΕΩ. Προς το παρόν, δεν έχει βρεθεί κάποιος συγκεκριμένος και αξιόπιστος δείκτης που να βοηθά στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με ρανιμπιζουμάμπη.Σκοπός: Η διερεύνηση της παρατεταμένης επίδρασης της θεραπείας με ενέσεις ρανιμπιζουμάμπης στην αρτηριακή σκληρία, την αρτηριακή πίεση και τη συστημική φλεγμονώδη ενεργοποίηση και η συσχέτιση των αλλαγών σε αυτούς τους συστημικούς βιοδείκτες με την ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία.Μέθοδοι: 54 ασθενείς (μέση ηλικία: 76±10 έτη) με πρόσφατα διαγνωσθείσα ΗΕΩ υγρού τύπου έλαβαν τρεις διαδοχικές μηνιαίες ενδοϋαλοειδικές ενέσεις ranibizumab (0,5 mg) (αρχική δόση εφόδου). Η ΑΠ και η ταχύτητα παλμικού κύματος (PWV) μετρήθηκαν στην έναρξη (περίπου 2 ημέρες πριν από την πρώτη ένεση), 24 ώρες μετά την πρώτη και δεύτερη ένεση (χρονικό διάστημα μεταξύ των ενέσεων: 1 μήνας) και 1 μήνα μετά την τρίτη ένεση . Τα επίπεδα ιντερλευκίνης-6 υψηλής ευαισθησίας (hsIL-6) στον ορό μετρήθηκαν σε τρία χρονικά σημεία (βασική γραμμή, 24 ώρες μετά την πρώτη ένεση και 1 μήνα μετά την τρίτη ένεση). Η κρεατινίνη ορού, τα επίπεδα γλυκόζης αίματος νηστείας και των λιπιδίων μετρήθηκαν στην έναρξη και 1 μήνα μετά τη τρίτη ένεση. Η ανταπόκριση στις ενέσεις ρανιμπιζουμάμπης εξετάστηκε σύμφωνα τόσο με λειτουργικά όσο και με ανατομικά κριτήρια της ωχράς κηλίδας, που προέκυψαν μετά από πλήρη οφθαλμολογικό έλεγχο των ασθενών. Αποτελέσματα: Η ενδοϋαλοειδική χορήγηση της ρανιμπιζουμάμπης προκάλεσε μείωση του PWV μετά την πρώτη (κατά 0,36±1,4 m/s) και τη δεύτερη ένεση (κατά 0,31±1,4 m/s) και παρέμεινε μειωμένη 1 μήνα μετά τη τρίτη ένεση (συνολική P<0,05). Η PWV μειώθηκε σημαντικά στους καλούς ανταποκρινόμενους (σύμφωνα με τα κλινικά κριτήρια και τα ευρήματα του βυθού, P=0,004), ενώ η τιμή της αυξήθηκε σε άτομα με κακή ανταπόκριση (P=0,21) κατά την περίοδο της μελέτης. Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, η hsIL-6 μειώθηκε μετά την πρώτη ένεση και παρέμεινε μειωμένη 1 μήνα μετά τη τρίτη ένεση (κατά 0,63±0,35 pg/ml, P=0,02). Η PWV (P=0,005) και η hsIL-6 (P=0,042) ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες βελτίωσης μετά την προσαρμογή για την ηλικία και την παρουσία υπέρτασης και διαβήτη. Η μείωση του PWV καθ' όλη την περίοδο της μελέτης συσχετίστηκε θετικά με τη μείωση της hsIL-6 (r=0,36, P<0,01).Συμπέρασμα: Οι ενδοϋαλοειδικές ενέσεις ρανιμπιζουμάμπης οδηγούν σε μείωση της PWV και της hsIL-6. Και οι δύο παράμετροι προβλέπουν κλινική βελτίωση και μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωση της στόχευσης της θεραπείας και ως εκ τούτου του θεραπευτικού αποτελέσματος σε ασθενείς με εξιδρωματική ΗΕΩ.