Αποκωδικοποιώντας τον αιτιολογικό και προγνωστικό χάρτη των πνευμονολογικών νόσων

Abstract

The aim of this PhD thesis was to decipher the etiologic and prognostic factors related to two chronic respiratory diseases that have remarkable morbidity and mortality, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). The first aim of the thesis was to critically appraise the epidemiological credibility of COPD and, to this end, an umbrella review was conducted. A systematic search was performed, to capture systematic reviews and meta-analyses of observational studies on environmental factors and biomarkers for risk of COPD. A set of standardised methodological criteria was applied, based on the level of statistical significance, sample size, between-study heterogeneity and statistical biases. The search yielded 11 eligible papers, including 18 meta-analyses, and 8 eligible papers, that did not perform qualitative synthesis. Eleven associations achieved statistical significance at P < 0.001, thirteen associations presented an I2 >50%, while six associations had evidence of small-study effects and/or excess significance bias. History of tuberculosis or rheumatoid arthritis, exposure to biomass fuels, tobacco smoking and second hand smoking were supported by high epidemiological credibility for an increased risk of COPD. Moreover, highly suggestive evidence was found for increased levels of serum C-reactive protein, and serum fibrinogen in COPD patients compared with healthy controls. To summarize, findings suggests that, while a proportion of COPD patients are non-smokers, only a narrow range of risk factors not related to smoking have been studied for an association with COPD. Furthermore, there is a need to decipher possible protective factors in COPD pathogenesis given that more than a half of ever-smokers do not develop COPD.The second aim of the thesis was to map and assess prognostic models for outcome prediction in patients with COPD. A systematic review was conducted, through a literature search in PubMed until November 2018, and the search was complemented by hand searching references from eligible articles. Eligible articles included studies developing, validating, or updating a prediction model in COPD patients, foccusing on any potential clinical outcome. The systematic search yielded 228 eligible articles, describing the development of 408 prognostic models, the external validation of 38 models, and the validation of 20 prognostic models derived for diseases other than COPD. The 408 prognostic models were developed in three clinical settings: outpatients (239 prognostic models; 59%), patients admitted to hospital (155 prognostic models; 38%), and patients attending the emergency department (14 prognostic models; 3%). Among the 408 prognostic models, the most prevalent outcomes were mortality (209 prognostic models; 51%), risk for acute exacerbation of COPD (42 prognostic models; 10%), and risk for readmission after the index hospital admission (36 prognostic models; 9%). Overall, the most frequently used predictors were age (166 prognostic models; 41%), forced expiratory volume in one second (85 prognostic models; 21%), sex (74 prognostic models; 18%), body mass index (66 prognostic models; 16%), and smoking (65 prognostic models; 16%). . Model discrimination using the C statistic was available for 311 (76%) models, while calibration was examined in 91 (23%) of the developed models. Of the 408 prognostic models, 100 (25%) were internally validated. For 286 (70%) models a model presentation was not available, and only 56 (14%) models were presented through the full equation. 38 models were externally validated, but in only 12 of thesethe validation was performed by a fully independent team. Seven prognostic models were assessed with an overall low risk of bias according to PROBAST. These models were ADO, B-AE-D, B-AE-D-C, extended ADO, updated ADO, updated BODE, and a model developed by Bertens et al. A meta-analysis of C statistics was performed for 12 prognostic models, and the summary estimates ranged from 0.611 to 0.769.The findings of the systematic review indicated several methodological pitfalls in the development of prognostic models and a low rate of external validation. Future research should focus on the improvement of existing models through update and external validation, as well as the assessment of the safety, clinical effectiveness, and cost effectiveness of the application of these prognostic models in clinical practice through impact studies.The third aim of the PhD thesis was to examine the association of smoking-related exposures with risk of IPF and potential interaction between them. A prospective cohort study was conducted in UK Biobank, including 437,453 non-related men and women of white ethnic background (aged 40 to 69 at baseline). The effect of tobacco smoking-related exposures on risk for IPF was assessed using Cox regression adjusted for age, sex, Townsend deprivation index, and home area population density. Potential additive and multiplicative interaction was examined between these exposures. Multiple imputation with chained equations was used to deal with missing data. 802 incident IPF cases were identified. An association between smoking status (HR, 2.12; 95% CI, 1.81-2.47) and maternal smoking (HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62) was depicted with risk for IPF in the multivariable model. In ever smokers, a dose-response relationship was observed between pack-years of smoking and risk of IPF (HR per 1 pack-year increase, 1.013; 95% CI, 1.009-1.016). Furthermore, an additive and multiplicative interaction was observed between maternal smoking and smoking status with a relative excess risk due to interaction of 1.00 (95% CI, 0.45-1.54) and a ratio of HR of 1.50 (95% CI, 1.05-2.14). To sum up, active and maternal tobacco smoking have a detrimental effect on risk of IPF and work synergistically. Also, intensity of smoking presents a dose-response association with IPF, strengthening the hypothesis for a potentially causal association.

Ο σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η διερεύνηση των αιτιολογικών και προγνωστικών παραγόντων που σχετίζονται με δύο χρόνια πνευμονολογικά νοσήματα που έχουν αξιοσημείωτη νοσηρότητα και θνητότητα, την χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και την ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ). Ο πρώτος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η κριτική αποτίμηση της επιδημιολογικής αξιοπιστίας των παραγόντων κινδύνου της ΧΑΠ. Για το σκοπό αυτό πραγματοποιήθηκε μία ανασκόπηση πεδίου τύπου ομπρέλας. Έγινε αρχικά συστηματική αναζήτηση για να ανευρεθούν συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις μελετών παρατήρησης που εξετάζουν την συσχέτιση περιβαλλοντικών παραγόντων και βιοδεικτών με τον κίνδυνο για ΧΑΠ. Στην συνέχεια εφαρμόστηκαν ορισμένα τυποποιημένα μεθοδολογικά κριτήρια βάσει του επιπέδου στατιστικής σημαντικότητας, του μεγέθους δείγματος, της ετερογένειας μεταξύ των μελετών και των στατιστικών σφαλμάτων. Η αναζήτηση οδήγησε σε 11 άρθρα που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, τα οποία περιλάμβαναν 18 μετα-αναλύσεις, και 8 άρθρα που περιείχαν μόνο συστηματική ανασκόπηση. Έντεκα συσχετίσεις ήταν στατιστικά σημαντικές με P-value <0.01, δεκατρείς συσχετίσεις παρουσίασαν I2 >50%, ενώ έξι συσχετίσεις εμφάνισαν σφάλμα επίδρασης μικρών μελετών ή/ και σφάλμα περίσσειας στατιστικής σημαντικότητας. Το ιστορικό φυματίωσης ή ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η έκθεση σε καύσιμα βιομάζας, το ενεργητικό κάπνισμα και το παθητικό κάπνισμα είχαν τεκμήρια με υψηλή επιδημιολογική αξιοπιστία για αυξημένο κίνδυνο για ΧΑΠ. Επίσης, ισχυρά ενδεικτικά τεκμήρια διαπιστώθηκαν για τα αυξημένα επίπεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης και του ινωδογόνου στον ορό σε ασθενείς με ΧΑΠ σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Συμπερασματικά, η προσέγγιση αυτή ανέδειξε ότι, παρόλο που ένα αξιοσημείωτο ποσοστό ασθενών με ΧΑΠ είναι μη καπνιστές, μόνο ένα περιορισμένο εύρος παραγόντων κινδύνου που δεν σχετίζονται με το κάπνισμα έχουν εξεταστεί ως παράγοντες κινδύνου της ΧΑΠ. Υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω αποκωδικοποίηση των πιθανών προστατευτικών παραγόντων στην παθογένεση της ΧΑΠ δεδομένου ότι λιγότεροι από τους μισούς καπνιστές αναπτύσσουν ΧΑΠ. Ο δεύτερος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η χαρτογράφηση και η αξιολόγηση των προγνωστικών μοντέλων για κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με ΧΑΠ. Για το σκοπό αυτό έγινε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας μέσω αναζήτησης στην βάση δεδομένων PubMed και, έπειτα, έλεγχος των βιβλιογραφικών αναφορών των άρθρων που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης στην ανασκόπηση. Τα άρθρα που ήταν κατάλληλα για να επιλεγούν έπρεπε να περιγράφουν την ανάπτυξη, την επικύρωση ή την αναθεώρηση ενός προγνωστικού άρθρου σε ασθενείς με ΧΑΠ, εστιάζοντας σε οποιαδήποτε κλινική έκβαση. Η συστηματική αναζήτηση οδήγησε σε 228 άρθρα, τα οποία παρουσίασαν την ανάπτυξη 408 προγνωστικών μοντέλων, την εξωτερική επικύρωση 38 μοντέλων και την επικύρωση 20 προγνωστικών μοντέλων που αναπτύχθηκαν αρχικά για νοσήματα πέραν της ΧΑΠ. Τα 408 προγνωστικά μοντέλα αναπτύχθηκαν σε τρεις διακριτούς πληθυσμούς ασθενών: μη νοσηλευόμενους ασθενείς (239 προγνωστικά μοντέλα, 59%), νοσηλευόμενους ασθενείς (155 προγνωστικά μοντέλα, 38%) και ασθενείς που εξετάστηκαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών (14 προγνωστικά μοντέλα, 3%). Για τα 408 προγνωστικά μοντέλα, οι πιο συχνές εκβάσεις ήταν η θνητότητα (209 προγνωστικά μοντέλα, 51%), η οξεία παρόξυνση της νόσου (42 προγνωστικά μοντέλα, 10%) και η επανεισαγωγή μετά από μία νοσηλεία (36 μοντέλα, 9%). Συνολικά, οι πιο χρησιμοποιούμενοι προγνωστικοί παράγοντες ήταν η ηλικία (166 μοντέλα, 41%), ο βίαια εκπνεόμενος όγκος το 1ο δευτερόλεπτο (85 μοντέλα, 21%), το φύλο (74 μοντέλα, 18%), ο δείκτης μάζας σώματος (66 μοντέλα, 16%) και το κάπνισμα (65 μοντέλα, 16%). Η διακριτική ικανότητα του μοντέλου εκτιμήθηκε με το στατιστικό C για 311 (76%) μοντέλα, ενώ σε 91 (23%) μοντέλα εξετάστηκε η βαθμονόμηση. Από τα 408 προγνωστικά μοντέλα, 100 (25%) μοντέλα είχαν εσωτερική επικύρωση. Για 286 (70%) μοντέλα δεν υπήρχε κάποιος τρόπος παρουσίασης, και μόνο σε 56 (14%) ήταν διαθέσιμη η πλήρης εξίσωση. 38 μοντέλα επικυρώθηκαν σε ανεξάρτητο πληθυσμό, αλλά η επικύρωση έγινε από ανεξάρτητη ερευνητική ομάδα σε μόλις 12 από αυτά. Μόλις εφτά προγνωστικά μοντέλα είχαν χαμηλό κίνδυνο σφάλματος βάσει του εργαλείου PROBAST. Τα μοντέλα αυτά ήταν τα εξής: ADO, B-AE-D, B-AE-D-C, extended ADO, updated ADO, updated BODE και το μοντέλο από την ερευνητική ομάδα του Bertens. Πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση του στατιστικού C για 12 προγνωστικά μοντέλα, και οι αθροιστικοί εκτιμητές κυμάνθηκαν από 0.611 έως 0.769. Τα ευρήματα της ανασκόπησης ανέδειξαν αρκετά μεθοδολογικά σφάλματα στην ανάπτυξη των μοντέλων και χαμηλό ποσοστό εξωτερικής επικύρωσης. Οι μελλοντικές ερευνητικές προσπάθειες πρέπει να εστιάσουν στην βελτίωση των υπαρχόντων μοντέλων, μέσω αναθεώρησης και εξωτερικής επικύρωσής τους, καθώς και στην αξιολόγηση της ασφάλειας, της κλινικής αποτελεσματικότητας και της σχέσης κόστους οφέλους από την εφαρμογή αυτών των προγνωστικών μοντέλων στην κλινική πράξη μέσω μελετών επιρροής. Ο τρίτος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η περαιτέρω διερεύνηση της συσχέτισης της έκθεσης στο κάπνισμα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΙΠΙ και η διευκρίνηση αν οι ποικίλες εκθέσεις σε καπνό αλληλεπιδρούν μεταξύ τους. Σχεδιάστηκε μία προοπτική μελέτη κοόρτης στην μελέτη UK Biobank. Η μελέτη αυτή περιλάμβανε 437.000 Καυκάσιους, χωρίς κάποια συγγένεια μεταξύ τους. Εξετάστηκε η επίδραση εκθέσεων σχετικών με το κάπνισμα στον κίνδυνο για ΙΠΙ με πολυμεταβλητά μοντέλα παλινδρόμησης Cox σταθμισμένα για την ηλικία, το φύλο, τον δείκτη κοινωνικοοικονομικού επιπέδου Townsend και την πυκνότητα κατοικίας στην περιοχή διαμονής. Ακόμη εξετάστηκε η παρουσία αθροιστικής και πολλαπλασιαστικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των εκθέσεων. Η τεχνική της πολλαπλής αντικατάστασης με αλυσιδωτές εξισώσεις εφαρμόστηκε για τις ελλείπουσες τιμές. Αναγνωρίστηκαν 802 νέα περιστατικά ΙΠΙ. Διαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ της καπνιστικής συνήθειας (HR, 2.12; 95% CI, 1.81-2.47) και του μητρικού καπνίσματος (HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62) με τον κίνδυνο ΙΠΙ. Στους καπνιστές, παρατηρήθηκε μία δοσο-εξαρτώμενη σχέση μεταξύ των πακετο-ετών καπνίσματος με την πιθανότητα ΙΠΙ (HR για την κατά μία μονάδα αύξηση πακετο-ετών, 1.013; 95% CI, 1.009-1.016). Επιπλέον, παρατηρήθηκε αθροιστική και πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ του μητρικού καπνίσματος και του ενεργητικού καπνίσματος με σχετικό περίσσειο κίνδυνο λόγω της αλληλεπίδρασης ίσο με 1 (95% CI, 0.45-1.54) και αναλογία του λόγου κινδύνων ίση με 1.50 (95% CI, 1.05-2.14). Συμπερασματικά, το ενεργητικό και το μητρικό κάπνισμα αυξάνουν τον κίνδυνο για ΙΠΙ και δρουν συνεργικά. Επίσης, η ένταση του καπνίσματος εμφανίζει δοσο-εξαρτώμενη σχέση με την ΙΠΙ, ενισχύοντας την υπόθεση μίας πιθανά αιτιώδους συσχέτισης.