Σύνθεση και μελέτη της δομής και της βιολογικής δράσης συμπλόκων ενώσεων μεταβατικών μετάλλων με υδραζόνες της 4-υδραζινο-κιναζολίνης

Abstract

In the context of this PhD Thesis, the synthesis of four new hydrazone derivatives of 4-hydrazino-quinazoline, as well as the synthesis of 24 new complexes of transition metals, with ligand the new quinazoline derivatives, in presence or absence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAD), the characterization of the new compounds and the study of the biological profile were contacted. The compounds were characterized by spectroscopic (1H-NMR, IR, UV-vis) and physicochemical techniques (molecular conductivity measurements). The crystal structures were determined by single-crystal X-ray crystallography.Studies concerning the biological profile of the compounds towards DNA were performed. Specifically, the mode and the strength of the compounds towards the CT DNA (kinetic studies by UV-vis spectroscopy, viscometry, and circular voltammetry), the ability of the compounds to replace the known DNA inhibitor ethidium bromide (kinetic studies by fluorescence spectroscopy) and the ability of compounds to act as photo- / chemical nucleases, when incubated with double-stranded circular plasmid DNA, checking the possibility for photodegradation by photodynamic effects were evaluated. Furthermore, the binding constants of the compounds for bovine serum albumin were calculated and the subdomain of the albumin where the compounds prefer binding to were determined. Finally, the free radical scavenging ability of the compounds was evaluated by in vitro studies.The results of the biologicals studies show intercalation as the most probable mode of interaction of all complexes with CT DNA, while for cationic iron complexes, an electrostatic interaction with CT DNA may exist. The complexes show remarkable activity as active photochemical nucleases and the Zn (II) complexes are the most active pDNA-cleavagers under visible radiation, while the NSADs complexes are the most active pDNA-cleavagers in dark. All compounds exhibit a strong and reversible binding ability to BSA, while the compounds with co-ligand the NSAIDs show the highest values. Finally, the compounds show remarkable ability to reduce H2O2.Overall, depending on the nature of the ligand, the type of the metal and the geometry around the metal center, the new compounds are proposed as innovative bioactive compounds with possible applications as antioxidants and in the treatment of cancer.

Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε η σύνθεση τεσσάρων νέων παραγώγων υδραζονών της 4-υδράζινο-κιναζολίνης, η σύνθεση 24 νέων συμπλόκων ενώσεων με μεταβατικά μέταλλα με ligand τα νέα κιναζολινικά παράγωγα, παρουσία ή απουσία μη-στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμάκων (ΜΣΑΦ), ο χαρακτηρισμός των νέων ενώσεων και η μελέτη της πιθανής βιολογικής τους δράσης. Ο χαρακτηρισμός των ενώσεων έγινε με φασματοσκοπικές (1Η-NMR, IR, UV-vis) και φυσικοχημικές τεχνικές (μετρήσεις μοριακής αγωγιμότητας). Η επίλυση των κρυσταλλικών δομών έγινε με κρυσταλλογραφία ακτίνων–Χ.Μελετήθηκε η βιολογική δράση των ενώσεων ως προς το DNA και συγκεκριμένα ο τρόπος και η ισχύς σύνδεσης των ενώσεων με το CT DNA (κινητικές μελέτες με φασματοσκοπία UV-vis, ιξωδομετρία, και κυκλική βολταμμετρία), η ικανότητα των ενώσεων να αντικαθιστούν το γνωστό παρεμβολέα του DNA αιθίδιο βρωμίδιο (κινητικές μελέτες με φασματοσκοπία φθορισμού) και η ικανότητα των ενώσεων να δρουν ως φωτο-/χημικές νουκλεάσες όταν επωαστούν με δίκλωνο κυκλικό πλασμιδιακό DNA ελέγχοντας την πιθανότητα φωτοδιάσπασης μέσω φωτοδυναμικών φαινομένων. Επίσης, υπολογίστηκαν οι σταθερές σύνδεσης των ενώσεων σε πρωτεΐνη ορού αίματος (BSA) και αξιολογήθηκαν οι υποτομείς της αλβουμίνης όπου οι ενώσεις προτιμούν να συνδέονται. Τέλος, αξιολογήθηκε η ικανότητα των ενώσεων να εξουδετερώνουν, in vitro ελεύθερες ρίζες. Τα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης των ενώσεων με το CT DNA έδειξαν ότι οι σύμπλοκες ενώσεις συνδέονται στο DNA πιθανότατα μέσω παρεμβολής με τα κατιονικά σύμπλοκα να εμφανίζουν και ηλεκτροστατική αλληλεπίδραση. Οι ενώσεις εμφανίζουν αξιόλογη δράση ως ενεργές φωτοχημικές νουκλεάσες με τις σύμπλοκες ενώσεις του Zn(II) να εμφανίζουν την καλύτερη δράση στην ορατή ακτινοβολία, ενώ οι ενώσεις με ΜΣΑΦ εμφανίζουν αξιόλογη διασπαστική δράση απουσία φωτός. Όλες οι ενώσεις εμφανίζουν ικανότητα ισχυρής και αντιστρεπτής σύνδεσης με την BSA , ενώ τις υψηλότερες τιμές έχουν οι ενώσεις με co-ligand τα ΜΣΑΦ. Τέλος, οι ενώσεις εμφανίζουν υψηλή ικανότητα αναγωγής του Η2Ο2.Συνολικά, ανάλογα με τη φύση του ligand, το είδος του μετάλλου και τη γεωμετρία γύρω από το κεντρικό μέταλλο οι νέες ενώσεις προτείνονται ως καινοτόμες βιοδραστικές ενώσεις με πιθανές εφαρμογές ως αντιοξειδωτικοί παράγοντες και στη θεραπεία του καρκίνο.