Ανάπτυξη μοντέλων πολλαπλής κλίμακας υπολογιστικής ρευστομηχανικής, ειδικά για τον κάθε ασθενή, για το σχηματισμό και την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης για το καρδιαγγειακό και περιφερικό σύστημα

Abstract

Atherosclerotic disease is the leading cause of morbidity and mortality in the western world. It is the predominant underlying cause of cardiovascular and peripheral disease and occurs at specific sites in the arterial wall. It is a complex inflammatory process of the middle and large arteries. It develops throughout life, while its clinical manifestation is usually observed in middle age. The problem of atherosclerotic disease has been studied by various branches of science. However, despite the great progress that has been made in recent decades, the issue remains open and we are considered to be far from resolving it. In the first three chapters of the doctoral thesis, we first analyze the medical problem of atherosclerotic disease. Subsequently we focus on the role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis. Although all arteries are exposed to atherogenic risk factors, atherosclerotic plaque occurs at specific points where flow is disturbed. Through computational fluid dynamics we are able to investigate the flow field in the vessels and to determine where the flow is disturbed and therefore to predict possible signs of development of atherosclerosis. Finally, we briefly analyze the numerical methods we used, the Finite Volume Method and the Meshless Point Collocation Method. In Chapter 4, we study the blood flow in the branch of left coronary artery. According to the literature this area is susceptible to atherosclerosis. Initially, a three-dimensional reconstruction of computed tomography data was performed from the database of the University General Hospital of Attica, utilizing the VMTK software. Then we processed our geometries in the commercial software Blender to make it suitable for import into the finite volume commercial software Ansys CFX. Specifically on the methodology, we approach the arterial wall with two different techniques (rigid and elastic). We study whether the change in the length of the geometry affects the wall shear stress and its derivatives (hemodynamic indices). We compare the two different techniques to determine if hemodynamic indices are affected. Finally, considering the artery elastic, we study if the wall thickness affects the flow field. In Chapter 5, we focus on the treatment of atherosclerosis with the help of magnetic nanoparticles. Various approaches have been proposed for the treatment of atherosclerotic disease. A recent and promising approach is through magnetic nanoparticles. Drugs are attached to the surface of the nanoparticles and then, with the help of an external magnetic field, are directed to the area of interest. The advantage of this approach is that it is a non-invasive method. The therapeutic goal is to reduce the chance of myocardial infarction and stabilize the atherosclerotic plaque. Specifically, we study the magnetic drug targeting in two-dimensional geometries. We consider a two-phase model for solving the blood flow and the motion of magnetic nanoparticles. To solve the problem we utilize the Meshless Point Collocation Method in combination with the approach of the Moving Least Square. The accuracy of our numerical results was confirmed by comparing it with published works. The code was developed by us, first in the programming language Matlab and then in the programming language Python. We investigate the importance of critical factors of magnetic drug targeting such as the volume fraction of magnetic nanoparticles, the position of the magnetic source and the intensity of the magnetic field. We compare two different methods of inserting nanoparticles into the vessel. We study the biomagnetic flow in a vessel with stenosis and in a vessel with a branch. In all the above cases we presented the time average dimensionless concentration of nanoparticles and the time average wall shear stress during a cardiac cycle. The reason for considering these two parameters is that, apparently the goal is the maximum concentration of nanoparticles in the area of interest but this this should be achieved with minimum blood flow disturbances to avoid the possibility of thrombosis due to nanoparticle agglomeration. In Chapter 6 we study the blood flow in carotid artery. Doctors evaluate the arteries and decide the treatment plan based on the diagnostic test and determining the degree of stenosis. However, this method fails to provide important data on vascular flow as well as possible ways in which atherosclerosis develops. On the methodology, a three-dimensional reconstruction of computed tomography data was performed which were derived from the database of the University General Hospital of Patras using the program ITK-SNAP. After, geometries were processed in Blender and FreeCAD and then imported to computational fluid dynamics program OpenFOAM. The flow was cosidered uncompressible and the blood non-Newtonian. We validated the results of the numerical method in the case of the stenosis by comparing them with experimental data. Due to the stenosis of the geometries, the flow was considered turbulent. In the results we present the three most important hemodynamic indices that provide us with critical information about the flow within the arteries. We also present diagrams of the blood flow rate at the two outlets of the artery during a cardiac cycle. Through the above, we try to predict which patients have an increased chance of thrombosis. In addition, which areas of the carotid artery are vulnerable, and atherosclerosis may develop further in the future. Finally, through the blood flow rate at the two outlets, we can determine whether the perfusion of vital organs is considered adequate. In conclusion, in this thesis we answer questions concerning both the diagnosis and the treatment of atherosclerotic disease. Regarding the diagnosis, various hemodynamic indices have been studied that may contribute to the determination of the developmental points of atherosclerotic plaque. In the coronary arteries we study which of the two approaches (rigid and elastic walls) is more appropriate and whether the length of the geometry affects our results in the area of interest in order to reduce the computational time. Hemodynamic indices in the presence of stenosis were also studied in the carotid arteries. In the treatment, we studied critical factors that decisively affect the magnetic drug targeting.

Οι παθήσεις που οφείλονται στην αθηρωματική νόσο αποτελούν την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στο δυτικό κόσμο. Η αθηρωματική νόσος, η κυρίαρχη υποκείμενη αιτία των καρδιοαγγειακών και περιφερικών παθήσεων, εμφανίζεται σε συγκεκριμένες θέσεις στο αρτηριακό τοίχωμα. Είναι μια περίπλοκη φλεγμονώδης διαδικασία των μεσαίων και μεγάλων αρτηριών. Εξελίσσεται δια βίου, ενώ η κλινική εκδήλωσή της παρατηρείται συνήθως στη μέση ηλικία. Το πρόβλημα της αθηρωματικής νόσου θεωρείται διεπιστημονικό και έχει μελετηθεί από διάφορους κλάδους των επιστημών. Ωστόσο, παρά τη μεγάλη πρόοδο που έχει σημειωθεί τις τελευταίες δεκαετίες, το θέμα παραμένει ανοικτό και θεωρείται ότι απέχουμε από την επίλυσή του. Στα τρία πρώτα κεφαλαία της διδακτορικής διατριβής, αρχικά αναλύουμε το ιατρικό πρόβλημα της αθηρωματικής νόσου. Στη συνέχεια αναφέρεται ο ρόλος της διατμητικής τάσης στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης. Παρόλο που το σύνολο των αρτηριών εκτίθεται στους αθηρογόνους παράγοντες κινδύνου, η αθηρωματική πλάκα εμφανίζεται σε συγκεκριμένα σημεία όπου η ροή διαταράσσεται. Μέσω της υπολογιστικής ρευστοδυναμικής έχουμε τη δυνατότητα να διερευνήσουμε το πεδίο ροής μέσα στα αγγεία και να προσδιορίσουμε σε ποια σημεία η ροή διαταράσσεται και επομένως να προβλέψουμε πιθανά σημεία ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης. Τέλος αναλύουμε συνοπτικά τις αριθμητικές μεθόδους που χρησιμοποιήσαμε και συγκεκριμένα την μέθοδο των πεπερασμένων όγκων και τη μέθοδο της τοπικής ταύτισης σημείων χωρίς πλέγμα. Στο κεφάλαιο 4, μελετάμε την αιματική ροή στη διακλάδωση της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας. Με βάση τη βιβλιογραφία αυτή η περιοχή είναι ευπαθής στην αθηρωματική νόσο. Αρχικά, πραγματοποιήθηκε τρισδιάστατη ανακατασκευή δεδομένων υπολογιστικής τομογραφίας που αντλήθηκαν από τη βάση δεδομένων του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Αττικόν, αξιοποιώντας το λογισμικό VMTK. Στη συνέχεια επεξεργαστήκαμε τη γεωμετρία μας στο λογισμικό Blender, ώστε να είναι κατάλληλη για να εισαχθεί στο λογισμικό πεπερασμένων όγκων Ansys CFX. Αναλυτικότερα επί της μεθοδολογίας, προσεγγίζουμε το αρτηριακό τοίχωμα με δύο διαφορετικές τεχνικές (άκαμπτο και ελαστικό). Μελετάμε κατά πόσο η μεταβολή στο μήκος της γεωμετρίας επηρεάζει την διατμητική τάση και τα παράγωγά της (αιμοδυναμικοί δείκτες). Στη συνέχεια συγκρίνουμε τις δύο διαφορετικές τεχνικές προσέγγισης του αρτηριακού τοιχώματος ώστε να διαπιστώσουμε αν επηρεάζονται οι αιμοδυναμικοί δείκτες. Τέλος, θεωρώντας την αρτηρία ελαστική, εξετάζουμε αν μεταβάλλεται το πεδίο ροής με την αλλαγή του πάχους του τοιχώματος. Στο Κεφάλαιο 5 επικεντρωνόμαστε στη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης με τη βοήθεια των μαγνητικών νανοσωματιδίων. Για την θεραπεία της αθηρωματικής νόσου έχουν προταθεί διάφορες προσεγγίσεις. Μια πρόσφατη και ιδιαίτερα ελπιδοφόρα προσέγγιση είναι μέσω μαγνητικών νανοσωματιδίων. Φάρμακα επισυνάπτονται επάνω στην επιφάνεια των νανοσωματιδίων και στη συνέχεια με την βοήθεια ενός εξωτερικού μαγνητικού πεδίου, κατευθύνονται στην περιοχή ενδιαφέροντος. Το πλεονέκτημα της προσέγγισης αυτής είναι ότι πρόκειται για μη-επεμβατική μέθοδο. Ο θεραπευτικός στόχος είναι η μείωση της πιθανότητας εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου και η σταθεροποίηση της αθηρωματικής πλάκας. Συγκεκριμένα, μελετάμε την μαγνητική στόχευση φαρμάκου σε πρότυπες γεωμετρίες δύο διαστάσεων. Θεωρούμε ένα μοντέλο δύο φάσεων για την επίλυση του της ροής του αίματος και της κίνησης των μαγνητικών νανοσωματιδίων. Για την επίλυση του προβλήματος χρησιμοποιούμε μια μέθοδο τοπικής ταύτισης σημείων χωρίς πλέγμα (Meshless Point Collocation) σε συνδυασμό με την προσέγγιση των ελαχίστων κυλιομένων τετραγώνων (Moving Least Square). Η ορθότητα των αριθμητικών μας αποτελεσμάτων, επιβεβαιώθηκε κατόπιν σύγκρισης με δημοσιευμένες εργασίες. Βασιστήκαμε σε in-house κώδικες που αναπτύχθηκαν αρχικά στη γλώσσα προγραμματισμού Matlab και στη συνέχεια στη γλώσσα προγραμματισμού Python. Διερευνούμε την σημασία κρίσιμων παραγόντων της μαγνητικής στόχευσης όπως, τον όγκο κλάσματος των μαγνητικών νανοσωματιδίων, τη θέση της μαγνητικής πηγής και την ένταση του μαγνητικού πεδίου. Συγκρίνουμε δύο διαφορετικές μεθόδους εισαγωγής των νανοσωματιδίων στο αγγείο. Μελετούμε τη βιομαγνητική ροή σε αγγείο με στένωση και σε αγγείο με διακλάδωση. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις παρουσιάζουμε την μέση αδιάστατη συγκέντρωση των νανοσωματιδίων και τη μέση χρονική διατμητική τάση κατά τη διάρκεια ενός καρδιακού κύκλου. Ο λόγος εξέτασης των δύο αυτών παραμέτρων είναι ότι, αφενός το ζητούμενο είναι η μέγιστη συγκέντρωση νανοσωματιδίων στην περιοχή ενδιαφέροντος, αφετέρου αυτό πρέπει να επιτευχθεί με όσον το δυνατόν μικρότερες διαταραχές της αιματικής ροής ώστε να αποφευχθεί η πιθανότητα θρόμβωσης εξαιτίας της συσσωμάτωσης των νανοσωματιδίων. Στο Κεφάλαιο 6 μελετάμε την αιματική ροή στην περιοχή της καρωτίδας αρτηρίας. Οι γιατροί αξιολογούν τις αρτηρίες που παρουσιάζουν στένωση και λαμβάνουν τις αποφάσεις τους για την αντιμετώπιση του προβλήματος βασιζόμενοι στην διαγνωστική εξέταση και προσδιορίζοντας τον βαθμό της στένωσης. Ωστόσο αυτή η μέθοδος αδυνατεί να παρέχει σημαντικά στοιχεία για την ροή στα αγγεία καθώς και για πιθανούς τρόπους εξέλιξης της αθηροσκληρωτικής νόσου. Επί της μεθοδολογίας που ακολουθήσαμε, αρχικά πραγματοποιήθηκε τρισδιάστατη ανακατασκευή δεδομένων υπολογιστικής τομογραφίας τα οποία προήλθαν από τη βάση δεδομένων του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών αξιοποιώντας το λογισμικό ITK-SNAP. Εν συνεχεία, επεξεργάστηκαν διαδοχικά στα λογισμικά Blender και FreeCAD ώστε οι γεωμετρίες να είναι κατάλληλες να εισαχθούν στο λογισμικό υπολογιστικής ρευστοδυναμικής πεπερασμένων όγκων OpenFOAM. Η ροή θεωρήθηκε ασυμπίεστη και το αίμα μη-Νευτώνειο. Επιβεβαιώσαμε την ορθότητα των αποτελεσμάτων της αριθμητικής μεθόδου στην περιοχή της στένωσης συγκρίνοντας τα με πειραματικά δεδομένα. Λόγω των στενώσεων που παρουσίαζαν οι γεωμετρίες, η ροή θεωρήθηκε τυρβώδης. Αναλυτικότερα, στα αποτελέσματα παρουσιάζουμε τους τρεις σημαντικότερους αιμοδυναμικούς δείκτες που μας παρέχουν κρίσιμες πληροφορίες για την ροή εντός την αρτηριών. Επίσης παραθέτουμε διαγράμματα με τον ρυθμό της αιματικής ροής στις δύο εξόδους της αρτηρίας κατά τη διάρκεια ενός καρδιακού κύκλου. Μέσω των παραπάνω, επιχειρούμε να προβλέψουμε ποιες περιπτώσεις ασθενών παρουσιάζουν αυξημένες πιθανότητες για θρόμβωση. Επιπροσθέτως ποίες περιοχές της καρωτίδας αρτηρίας είναι ευάλωτες και μελλοντικά ενδέχεται να αναπτυχθεί περαιτέρω η αθηροσκλήρυνση. Τέλος μέσω του ρυθμού της αιματικής ροής στις δύο εξόδους μπορούμε να διαπιστώσουμε αν η αιμάτωση των ζωτικών οργάνων κρίνεται επαρκής. Εν΄ κατακλείδι, στη παρούσα διδακτορική διατριβή απαντάμε σε ερωτήματα που αφορούν τόσο τη διάγνωση όσο και τη θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. ΄Οσον αφορά τη διάγνωση, μελετήθηκαν διάφοροι αιμοδυναμικοί δείκτες που πιθανόν μπορούν να συμβάλουν στο προσδιορισμό των σημείων ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας. Στις στεφανιαίες αρτηρίες μελετάμε ποία από τις δύο προσεγγίσεις (άκαμπτα και ελαστικά τοιχώματα) είναι καταλληλότερη και κατά πόσο το μήκος της γεωμετρίας επηρεάζει τα αποτελέσματα μας στην περιοχή ενδιαφέροντος με σκοπό να μειώσουμε τον υπολογιστικό χρόνο της επίλυσης. Στις καρωτιδικές αρτηρίες μελετήθηκαν επίσης οι αιμοδυναμικοί δείκτες παρουσία στένωσης. Στη θεραπεία, μελετήσαμε σε πρότυπες γεωμετρίες κρίσιμους παράγοντες που επηρεάζουν καθοριστικά τη μαγνητική στόχευση φαρμάκου.