Αλληλεπιδράσεις μεσεγχυματικών κυττάρων του μυελού των οστών και λευχαιμικών κυττάρων: στόχοι για πιθανές φαρμακολογικές παρεμβάσεις

Abstract

The inflammatory cytokine Stem Cell Factor (SCF, ligand of c-kit receptor) has been implicated as a pro-oncogenic driver and an adverse prognosticator in several human cancers. Increased SCF levels have recently been reported in a small series of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL), however its precise role in CLL pathophysiology remains elusive. In this study, CLL cells were found to predominantly express the membrane isoform of SCF that is known to elicit a more robust activation of the c-kit receptor. SCF was significantly overexpressed in CLL cells compared to healthy tonsillar B cells whilst it correlated with adverse-prognostic biomarkers, shorter time-to-first treatment and shorter overall survival. Activation of immune receptors and long-term cell-cell interactions with the mesenchymal stroma led to elevation of SCF primarily in adverse-prognostic CLL cases. On the contrary, suppression of oxidative stress and the BTK inhibitor Ibrutinib negated SCF levels. Interestingly, SCF significantly correlated with mitochondrial dynamics and HIF-1α which have previously been linked with clinical aggressiveness in CLL. SCF was able to elicit direct biological effects in CLL cells affecting redox homeostasis and cell proliferation. Overall, the aberrantly expressed SCF in CLL cells emerges as a key response regulator to microenvironmental stimuli whilst correlating with poor prognosis. On these grounds, specific targeting of this inflammatory molecule could serve as a novel therapeutic approach in CLL.

H προφλεγμονώδης κυτοκίνη Stem Cell Factor (SCF, συνδέτης του υποδοχέα c-Kit) συμμετέχει στο καρκινικό μικροπεριβάλλον πολλών νεοπλασιών ενώ παράλληλα εμφανίζει αρνητική προγνωστική αξία. Αυξημένα επίπεδα έκφρασης SCF έχουν πρόσφατα ανααφερθεί σε μια μικρή ομάδα ασθενών με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), εντούτοις ο βιολογικός ρόλος του SCF στην παθοφυσιολογία της νόσου παραμένει άγνωστος. Στην παρούσα μελέτη τα ΧΛΛ κύτταρα βρέθηκε να εκφράζουν κυρίως τη διαμεμβρανική ισομορφή του SCF, η οποία προάγει πιο ισχυρές βιολογικές αποκρίσεις από την αντίστοιχη διαλυτή ισομορφή του SCF κατά τη σύνδεση με τον c-Kit. Ο SCF εντοπίστηκε σημαντικά αυξημένος στα ΧΛΛ κύτταρα συγκριτικά με Β λεμφοκύτταρα από αμυγδαλές υγιών δοτών ενώ συσχετίσθηκε και με αρνητικούς προγνωστικούς δείκτες, βραχύτερο χρόνο μέχρι τη λήψη πρώτης θεραπείας και μικρότερη ολική επιβίωση. Ερεθίσματα άνοσης σηματοδότησης από το μικροπεριβάλλον καθώς και παρατεταμένες συγκαλλιέργειες με μεσεγχυματικά κύτταρα οδήγησαν σε αύξηση των επιπέδων του SCF στα ΧΛΛ κύτταρα, ιδίως σε περιπτώσεις με επιθετική νόσο. Αντίθετα, καταστολή του οξειδωτικού stress καθώς και ο αναστολέας της ΒΤΚ κινάσης Ibrutinib μείωσαν σημαντικά την έκφραση του SCF στα ΧΛΛ κύτταρα. Αξιοσημείωτο ήταν το γεγονός πως ο SCF συσχετίσθηκε με τη μιτοχονδριακή δυναμική και τον παράγοντα υποξίας HIF-1α των ΧΛΛ κυττάρων, που αποτελούν παράγοντες κλινικής επιθετικότητας της νόσου. Τέλος, ο SCF αποδείχθηκε πως μπορεί να διεγείρει τα ΧΛΛ κύτταρα μεταβάλλοντας το οξειδοαναγωγικό δυναμικό και την ικανότητα πολλαπλασιασμού τους. Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη αναδεικνύει τον SCF ως μόριο-ρυθμιστή των ΧΛΛ κυττάρων που συνδέεται άμεσα με το οξειδωτικό stress και την επαγωγή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Συνεπώς, η εκλεκτική στόχευση του συγκεκριμένου προ-φλεγμονώδους μορίου θα μπορούσε να αποτελέσει μια καινούργια θεραπευτική προσέγγιση για τη ΧΛΛ.