Σύγκριση δεικτών μεταβλητότητας της αρτηριακής πίεσης και της αρτηριακής σκληρίας στην πρόγνωση της μεσοπρόθεσμης έκβασης του οξέος ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου

Abstract

Introduction - Aim: The association of blood pressure (BP) levels and BP variability (BPV) following acute ischemic stroke (AIS) with outcome remains controversial. Additionally, the ambulatory arterial stiffness index (AASI) was recently introduced as a new measure of arterial stiffness derived from 24-hour ambulatory BP monitoring (ABPM) data representing the dynamic relationship between systolic (SBP) and diastolic BP (DBP). Even though the exact pathophysiological background of this index remains unclear, AASI predicts cardiovascular outcome and especially stroke. However, there is no study to evaluate its predictive value after AIS. The purpose of the study is to investigate the predictive value of BP, BPV and AASI, derived from ABPM in AIS regarding death and functional outcome at 3 months (PREVISE study, NCT01915862). Material and methods: A total of 228 consecutive AIS patients (175 without prior disability – pre-stroke mRS <3) underwent ABPM every 20 minutes within 48 hours of onset using an automated oscillometric device (TM 2430, A&D Company Ltd) during day-time (7:00-22:59) and night-time (23:00-6:59). Known stroke risk factors, clinical and laboratory findings on admission were recorded. Mean BP parameters and several BPV indices such as range, standard deviation, successive and coefficient of variation, sample entropy of both SBP and DBP and AASI, were calculated. End-point were death (mRS = 6) and unfavorable functional outcome (disability/death) (mRS> 2) at 3 months, overall but also in the different TOAST categories. Results: Of the 228 patients, 61 (26.7%) eventually died. Death was found to be associated with minimum DBP (HR: 1.037, 95%CI: 1.005-1.069, p=0.023), mean night-time DBP (HR: 1.027, 95%CI: 1.003-1.052, p=0.030), difference mean day-night DBP (HR: 0.953, 95%CI: 0.915-0.992, p=0.020), DBP nocturnal decline (HR: 0.961, 95%CI: 0.930-0.993, p=0.018) and average BP nocturnal decline (HR: 0.959, 95%CI: 0.924-0.995, p=0.027), as well as with the mean value of heart rate. Multivariate logistic regression analysis revealed that only mean night-time DBP (HR: 1.038, 95%CI: 1.006-1.071, p=0.019) was an independent predictor of death. Of the 175 patients without prior disability, 79 (45.1%) finally met the end-point of unfavorable functional outcome. Unfavorable functional outcome was found to be independently associated with mean 24-hour SBP (HR: 1.035, 95%CI: 1.010-1.061, p=0.007), mean day-time SBP (HR: 1.028, 95%CI: 1.004-1.053, p=0.023), mean night-time SBP (HR: 1.036, 95%CI: 1.013-1.059, p=0.002), difference mean day-night SBP (HR: 0.965, 95%CI: 0.931-1.000, p=0.048), SBP nocturnal decline (HR: 0.942, 95%CI: 0.891-0.995, p=0.032), mean 24-hour DBP (HR: 1.086, 95%CI: 1.038-1.136, p<0.001), mean day-time DBP (HR: 1.081, 95%CI: 1.033-1.131, p=0.001), mean night-time DBP (HR: 1.066, 95%CI: 1.028-1.105, p=0.001), minimum DBP (HR: 1.046, 95%CI: 1.000-1.093, p=0.048), as well as with the mean value of heart rate. In the subgroup analysis, in atherothrombotic stroke patients, death was found to be associated with mainly SBP variability (24-hour standard deviation SD, day-time standard deviation SD, coefficient of variation CV and range) but also with DBP variability (successive variation SV). Whereas, in atherothrombotic stroke patients with no prior disability (mRS <3), both DBP levels (mean 24-hour and night-time) and DBP variability (24-hour standard deviation, night-time standard deviation, 24-hour weighted standard deviation, successive variation, and range) in the acute phase were associated with unfavorable functional outcome at 3 months. Quadratic analysis revealed that in contrast to the linear association of mean DBP values, SBP-, DBP- and ABP- nocturnal decline, and heart rate with outcome (mRS), mean SBP levels and SBP- and DBP- variability (24-hour standard deviation and the coefficient of variation) were associated by a non-linear (U- or J-shaped) way with outcome (mRS). AASI was found to be higher in AIS patients with unfavorable outcome (disability/death) both overall (0.62±0.16 vs 0.61±0.19), and in AIS patients without prior disability (0.62±0.20 vs 0.60±0.17). However, these differences were not statistically significant. In lacunar stroke, AASI was lower in patients with unfavorable outcome (disability/death) in both subgroup analysis (0.44±0.06 vs 0.62±0.17, p=0.091 & 0.43±0.04 vs 0.63±0.16, p=0.028). However, AASI did not appear to be statistically significantly associated with adverse outcomes both overall but also in the different TOAST categories. Conclusions: In all AIS patients, irrespective of prior disability, mainly DBP levels and lower DBP nocturnal decline in the acute phase, are associated with death at 3 months, whereas in AIS patients without prior disability (mRS<3), both SBP and DBP levels and lower SBP nocturnal decline in the acute phase, are associated with unfavorable functional outcome at 3 months. Additionally, the present study revealed that generally BPV indices were not associated with poor medium-term outcomes. However, subgroup analysis in the different TOAST categories suggest that BPV (of both systolic and diastolic BP) may has greater prognostic value in atherothrombotic AIS. Also, this is the first study suggesting that systolic and diastolic BPV (24-hour standard deviation and the coefficient of variation) are associated by a non-linear (U- or J-shaped) way with outcome (mRS). Despite the fact that AASI predicts cardiovascular outcome and especially stroke, it does not appear to have predictive value concerning functional outcome after AIS. Probably, AASI in AIS, pathophysiologically in addition to arterial stiffness reflects complex cardiovascular regulatory mechanisms such as total peripheral vascular resistance, baroreceptors sensitivity, hemodynamic coupling of the left ventricle to the arteries during the development of the acute hypertensive response. Consequently, ABPM in stroke patients is of greater importance than casual BP measurements on admission, concerning prognosis in clinical practice and direct calculation of BPV indices by automated oscillometric devices’ software could be suggested. The clinical value of the above findings is of great importance, as in addition to stratification of stroke patients, both in daily clinical practice and in clinical trials, they may be the starting point for investigating potential pharmaceuticals or other factors that reduce the mean values and BPV and possibly improve the prognosis.

Εισαγωγή - Σκοπός: Η σχέση των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και της μεταβλητότητας της (ΑΠΜ) μετά το οξύ ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) με την έκβαση παραμένει αμφιλεγόμενη. Επίσης, ο δείκτης αρτηριακής σκληρίας από 24-ωρη καταγραφή (Ambulatory Arterial Stiffness Index, AASI) είναι ένας σχετικά πρόσφατος δείκτης ο οποίος υπολογίζεται από τις μετρήσεις της συστολικής (ΣΑΠ) και διαστολικής (ΔΑΠ) αρτηριακής πίεσης που λαμβάνονται με την μέθοδο της 24-ωρης καταγραφής και θεωρείται ότι αντανακλά την δυναμική της σχέσης μεταξύ ΣΑΠ και ΔΑΠ η οποία καθορίζεται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης και της αρτηριακής σκληρίας. Παρά το ότι ο AASI αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων, κυρίως των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ) ιδίως σε ασθενείς με φυσιολογική προηγουμένως ΑΠ, ωστόσο δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με την προγνωστική του αξία μετά το οξύ ΑΕΕ. Σκοπός της μελέτης είναι η διερεύνηση της προγνωστικής αξίας των τιμών της ΑΠ, της μεταβλητότητας της ΑΠ και του AASI, όπως προκύπτουν από την 24-ωρη καταγραφή της ΑΠ στην οξεία φάση, για την έκβαση του θανάτου και τη δυσμενή λειτουργική έκβαση στους 3 μήνες (πολυκεντρική μελέτη PREVISE, NCT01915862). Υλικό και μέθοδος: Συνολικά 228 διαδοχικοί ασθενείς με οξύ ΑΕΕ (175 χωρίς προηγούμενη αναπηρία – mRS πριν το ΑΕΕ<3) υποβλήθηκαν σε 24-ωρη καταγραφή της ΑΠ ανά 20 λεπτά με τη συσκευή TM2430 (A&D Company Ltd) κατά τη διάρκεια της ημέρας (7:00-22:59) και της νύκτας (23:00-6:59). Καταγράφηκαν οι τιμές της ΑΠ, της καρδιακής συχνότητας και υπολογίστηκαν διάφοροι δείκτες ΑΠΜ (εύρος, τυπική απόκλιση-SD, συντελεστής μεταβλητότητας-CV, διαδοχική διακύμανση-SV, δειγματική εντροπία-SampEn), υπολογίστηκε ο AASI και μελετήθηκε η προγνωστική τους αξία ως προς την έκβαση του θανάτου (mRS=6) και την δυσμενή λειτουργική έκβαση αναπηρίας/θανάτου (mRS>2) στους 3 μήνες, συνολικά αλλά και στις διάφορες κατηγορίες των ΑΕΕ κατά TOAST. Αποτελέσματα: Από τους 228 ασθενείς, 61 (26,7%) τελικώς απεβίωσαν. Με την έκβαση του θανάτου βρέθηκε να σχετίζονται η ελάχιστη τιμή της διαστολικής ΑΠ (ΔΑΠ) (HR: 1,037, 95%CI: 1,005-1,069, p=0,023), η μέση τιμή της νυκτερινής ΔΑΠ (HR: 1,027, 95%CI: 1,003-1,052, p=0,030), η διαφορά της μέσης τιμής ημερήσιας-νυκτερινής ΔΑΠ (HR: 0,953, 95%CI: 0,915-0,992, p=0,020), η νυκτερινή πτώση της ΔΑΠ (HR: 0,961, 95%CI: 0,930-0,993, p=0,018) και της μέσης ΑΠ (HR: 0,959, 95%CI: 0,924-0,995, p=0,027), όπως επίσης και τη μέση τιμή του αριθμού των σφύξεων. Από πολυπαραγοντική ανάλυση προέκυψε ότι μόνο η μέση τιμή της νυκτερινής ΔΑΠ (HR: 1,038, 95%CI: 1,006-1,071, p=0,019) σχετίζονταν ανεξάρτητα και στατιστικώς σημαντικά με την έκβαση του θανάτου. Από τους 175 ασθενείς, 79 (45,1%) εμφάνισαν το καταληκτικό σημείο της αναπηρίας/θανάτου. Με την δυσμενή λειτουργική έκβαση βρέθηκε να σχετίζονται ανεξάρτητα και στατιστικώς σημαντικά: η μέση τιμή της συνολικής (HR: 1,035, 95%CI: 1,010-1,061, p=0,007), ημερήσιας (HR: 1,028, 95%CI: 1,004-1,053, p=0,023) και νυκτερινής ΣΑΠ (HR: 1,036, 95%CI: 1,013-1,059, p=0,002), η διαφορά της μέσης τιμής ημερήσιας-νυκτερινής ΣΑΠ (HR: 0,965, 95%CI: 0,931-1,000, p=0,048), η νυκτερινή πτώση της ΣΑΠ (HR: 0,942, 95%CI: 0,891-0,995, p=0,032), η μέση τιμή της συνολικής (HR: 1,086, 95%CI: 1,038-1,136, p<0,001), ημερήσιας (HR: 1,081, 95%CI: 1,033-1,131, p=0,001) και νυκτερινής (HR: 1,066, 95%CI: 1,028-1,105, p=0,001), η ελάχιστη τιμή της ΔΑΠ (HR: 1,046, 95%CI: 1,000-1,093, p=0,048), όπως επίσης και η μέση τιμή του αριθμού των σφύξεων. Κατά την ανάλυση στις υποκατηγορίες, φάνηκε ότι, στο σύνολο των ασθενών με οξύ αθηροθρομβωτικό ΑΕΕ, ανεξαρτήτως προηγούμενης αναπηρίας, τα επίπεδα κυρίως της μεταβλητότητας της ΣΑΠ (24-ωρη τυπική απόκλιση - SD, ημερήσια τυπική απόκλιση - SD, συντελεστής μεταβλητότητας - CV και εύρος) αλλά και της ΔΑΠ (διαδοχική διακύμανση SV) στην οξεία φάση σχετίζονται με την δυσμενή έκβαση του θανάτου στο πρώτο τρίμηνο. Ενώ, στους ασθενείς χωρίς προηγούμενη αναπηρία (mRS<3) πριν το αθηροθρομβωτικό ΑΕΕ, τα επίπεδα τόσο των τιμών της ΔΑΠ (24-ωρη και νυκτερινή μέση τιμή) όσο και της μεταβλητότητας της ΔΑΠ (24-ωρη τυπική απόκλιση SD, νυκτερινή τυπική απόκλιση SD, 24-ωρη σταθμισμένη τυπική απόκλιση SD, διαδοχική διακύμανση SV και εύρος) κατά την οξεία φάση σχετίζονται με την δυσμενή λειτουργική έκβαση στο πρώτο τρίμηνο. Από την τετραγωνική (Quadratic) ανάλυση προέκυψε ότι σε αντίθεση με τις μέσες τιμές της ΔΑΠ, τη νυκτερινή πτώση της ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΜΑΠ και των σφύξεων που σχετίζονται με την έκβαση με γραμμικό τρόπο, οι τιμές της ΣΑΠ, αλλά και της μεταβλητότητας της ΣΑΠ και της ΔΑΠ (όπως εκφράζονται με την 24-ωρη τυπική απόκλιση και τον συντελεστή μεταβλητότητας) σχετίζονται με τρόπο που εκφράζεται από δευτεροβάθμια εξίσωση (μη-γραμμική) και η καμπύλη τους σε σχέση με την έκβαση έχει σχήμα U ή J. Ο AASI βρέθηκε να είναι μεγαλύτερος στους ασθενείς με δυσμενή έκβαση (αναπηρία/θάνατος) τόσο συνολικά (0,62±0,16 vs 0,61±0,19), όσο και στην ομάδα των ασθενών χωρίς προηγούμενο ιστορικό αναπηρίας (0,62±0,20 vs 0,60±0,17), χωρίς όμως αυτές οι διαφορές να είναι στατιστικώς σημαντικές. Στα lacunar ΑΕΕ αντίθετα, ο AASI ήταν μικρότερος στους ασθενείς με δυσμενή έκβαση (αναπηρία/θάνατος) και στις δυο υποαναλύσεις (0,44±0,06 vs 0,62±0,17, p=0,091 & 0,43±0,04 vs 0,63±0,16, p=0,028). Γενικότερα, ο AASI δεν φάνηκε να σχετίζεται στατιστικώς σημαντικά με την δυσμενή έκβαση τόσο συνολικά αλλά και στις διάφορες υποκατηγορίες των ΑΕΕ. Συμπεράσματα: Στο σύνολο των ασθενών με οξύ ΑΕΕ, ανεξαρτήτως προηγούμενης αναπηρίας, τα επίπεδα κυρίως της ΔΑΠ και η μικρότερη πτώση (απουσία dipping) της ΔΑΠ κατά την διάρκεια της νύκτας στην οξεία φάση σχετίζονται με την δυσμενή έκβαση του θανάτου στο πρώτο τρίμηνο, ενώ στους ασθενείς χωρίς προηγούμενη αναπηρία (mRS<3) πριν το ΑΕΕ, τα επίπεδα τόσο της ΣΑΠ, όσο της ΔΑΠ και η χαμηλότερη πτώση μόνο της ΣΑΠ κατά την διάρκεια της νύκτας κατά την οξεία φάση σχετίζονται με την δυσμενή λειτουργική έκβαση στο πρώτο τρίμηνο. Ένα επιπλέον συμπέρασμα που προκύπτει από την παρούσα μελέτη, είναι ότι συνολικά, μετά το οξύ ΑΕΕ οι διάφοροι δείκτες της μεταβλητότητας της ΑΠ δεν σχετίζονται με την δυσμενή μεσοπρόθεσμη έκβαση στο πρώτο τρίμηνο. Ωστόσο, κατά την στατιστική ανάλυση στις επιμέρους κατηγορίες των ΑΕΕ κατά TOAST, φαίνεται ότι στα αθηροθρομβωτικά ΑΕΕ, μεγαλύτερη προγνωστική αξία ίσως έχει η μεταβλητότητα από τις απόλυτες τιμές τόσο της ΣΑΠ, όσο και της ΔΑΠ. Επιπλέον, στην παρούσα μελέτη για πρώτη φορά περιγράφονται αποτελέσματα που δείχνουν ότι η μεταβλητότητα της ΣΑΠ και της ΔΑΠ (όπως εκφράζεται με την 24-ωρη τυπική απόκλιση των τιμών τους και τον συντελεστή μεταβλητότητας) στο σύνολο των ΑΕΕ, σχετίζεται με τρόπο που εκφράζεται από δευτεροβάθμια εξίσωση (μη-γραμμική) και η καμπύλη τους σε σχέση με την έκβαση έχει σχήμα U. Παρά την ικανότητα του AASI να προβλέπει καρδιαγγειακά συμβάματα, δεν φαίνεται να έχει προγνωστική αξία για την έκβαση μετά το οξύ ΑΕΕ. Πιθανώς, παθοφυσιολογικά, ο AASI πέραν της αρτηριακής σκληρίας αντανακλά σύνθετους καρδιαγγειακούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς όπως την ολική περιφερική αντίσταση, την ευαισθησία των τασεοϋποδοχέων και την αιμοδυναμική σύζευξη της αριστερής κοιλίας με τις αρτηρίες που επηρεάζουν την προγνωστική του αξία μετά το οξύ ΑΕΕ κατά την πρώιμη χρονική περίοδο που βρίσκεται σε πλήρη εξέλιξη η οξεία υπερτασική απάντηση. Συμπερασματικά, από τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής είναι αυτονόητη η σύσταση της εφαρμογής της συνεχόμενης 24-ωρης καταγραφής της ΑΠ στην κλινική πράξη μετά το οξύ ΑΕΕ για την εκτίμηση της μεσοπρόθεσμης έκβασης και όχι μόνο της λήψης μεμονωμένων μετρήσεων κατά την εισαγωγή του ασθενούς. Μάλιστα, καθώς για την εκτίμηση της πρόγνωσης στους ασθενείς με αθηροθρομβωτικό ΑΕΕ η μεταβλητότητα της ΑΠ υπερέχει, θα μπορούσε να προταθεί ο άμεσος υπολογισμός της από τα λογισμικά των συσκευών της 24-ωρης καταγραφής της ΑΠ. Η κλινική αξία των παραπάνω ευρημάτων είναι μείζονος σημασίας, καθώς πέρα από την διαστρωμάτωση των ασθενών με οξύ ΑΕΕ, τόσο στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, όσο και σε ερευνητικές μελέτες, μπορούν να αποτελέσουν την αφετηρία διερεύνησης πιθανών φαρμακευτικών ή άλλων παραγόντων που ελαττώνουν τη μέση τιμή αλλά και την μεταβλητότητα της ΑΠ και ενδεχομένως να βελτιώνουν την πρόγνωση.