Μελέτη της συσχέτισης των δεικτών ωοθηκικής εφεδρείας με το αναπαραγωγικό δυναμικό των γυναικών που υποβάλλονται σε υποβοηθούμενη αναπαραγωγή με σκοπό τη βελτιστοποίηση των κλινικών πρωτοκόλλων για διατήρηση γονιμότητας σε γυναίκες με γυναικολογικό καρκίνο και χρόνιες παθήσεις

Abstract

Objectives: The objective of our study is to evaluate the correlation between the known ovarian reserve markers and the oocyte yield after controlled ovarian hyperstimulation so as to improve fertility preservation protocols for patients with malignant and autoimmune diseases. Materials and Methods: The study included the data from all women who were subjected to in vitro fertilization in the Assisted Reproduction Unit of the 1st Department of Obstetrics and Gynecology of Alexandra maternity hospital between 2015 and 2019. Furthermore, a retrospective analysis was conducted of the ivf cycles performed between 2013 and 2015. We documented the demographic data of our patients and measured FSH, LH, E2, PRL, TSH, ΑΜΗ, AFC as well as the results of the COH protocols. Statistical analysis included Pearson’s test, factor analysis, regression and ROC curve evaluation. Results: Spearman’s test revealed a great number of statistically significant correlations between the ovarian reserve markers and the results of the COH protocol. The most important positive statistically significant correlation was observed between AMH and oocyte yield and between AFC and oocyte yield. A negative statistically significant correlation was observed between FSH and the number of oocytes as well. Factor analysis was unsuccessful in providing factors that can sufficiently substitute the variables that predict the number of oocytes after COH but managed to illustrate the most important variables of our study. ROC curves failed to determine specific cut off points between the markers of ovarian reserve and poor response. Regression analysis resulted in mathematical models that use AMH, AFC, FSH, BMI and age to predict the number of oocytes after controlled ovarian hyperstimulation. Conclusions: Improving fertility preservation protocols for women with cancer and autoimmune diseases entails better prediction of the oocyte yield. Thus, clinicians can optimize ovarian stimulation protocols in order to safely achieve the maximum oocyte yield especially in women with increased risk for poor response or ovarian hyperstimulation syndrome. Our study demonstrated that using mathematical models that combine ovarian reserve markers, age and BMI to estimate oocyte yield after COH is a feasible approach.

Εισαγωγή - Σκοπός: Η πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης στην ελεγχόμενη ωοθηκική διέγερση αποτελεί πρόκληση σε κάθε προσπάθεια υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Ειδικά σε περιπτώσεις γυναικών με κακοήθεια ή χρόνιες παθήσεις (όπως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ή αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο) η ανάγκη για καλύτερη πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης είναι υψίστης σημασίας. Ενδεχόμενη αποτυχία λήψης ωαρίων σε γυναίκες που υποβάλλονται σε ωοθηκική διέγερση με σκοπό τη διατήρηση γονιμότητας είναι καταστροφική, καθώς τις περισσότερες φορές ο διαθέσιμος χρόνος επαρκεί για μία μόνο προσπάθεια. Εξίσου οδυνηρή είναι η εμφάνιση συνδρόμου υπερδιέγερσης ωοθηκών σε γυναίκες όπου η υπεροιστογοναιμία ή η καθυστέρηση έναρξης της απαραίτητης θεραπείας συνδέεται με δυσμενέστερη πρόγνωση της νόσου τους. Με βάση αυτά το δεδομένα, η καλύτερη πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης είναι ζωτικής σημασίας σε αυτό τον πληθυσμό. Ο σκοπός του παρόντος πονήματος είναι η συσχέτιση των δεικτών ωοθηκικής εφεδρείας με την ωοθηκική απάντηση μετά από ελεγχόμενη ωοθηκική διέγερση, με στόχο τη βελτιστοποίηση της προγνωστικής ικανότητας της ωοθηκικής απάντησης για τη βελτιστοποίηση των κλινικών πρωτοκόλλων διατήρησης γονιμότητας ασθενών με καρκίνο και χρόνιες παθήσεις. Υλικά – Μέθοδος: Η μελέτη έλαβε χώρα στη Μονάδα Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής της Ά Μαιευτικής και Γυναικολογικής κλινικής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αλεξάνδρα». Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν όλες οι γυναίκες που υπεβλήθησαν σε προσπάθεια εξωσωματικής γονιμοποίησης από το 2015 μέχρι το 2019. Επίσης έγινε αναδρομική ανάλυση των κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης που πραγματοποιήθηκαν στο τμήμα από το 2013 μέχρι το 2015. Σε κάθε κύκλο εξωσωματικής γονιμοποίησης καταγράφηκαν τα δημογραφικά στοιχεία της ασθενούς, η ηλικία, το ύψος, το βάρος, ο λόγος υποβολής σε πρόγραμμα εξωσωματικής γονιμοποίησης, η ύπαρξη προηγούμενης κύησης, ο αριθμός τέκνων, οι εκτρώσεις, το κάπνισμα, η κατανάλωση αλκοόλ, οι τιμές των ορμονών FSH, LH, E2, PRL, TSH την 3η με 5η ημέρα του προηγούμενου κύκλου, η τιμή της ΑΜΗ, το AFC, ο όγκος των ωοθηκών, το πρωτόκολλο ωοθηκικής διέγερσης που χρησιμοποιήθηκε, το είδος των σκευασμάτων που χρησιμοποιήθηκαν, οι ημέρες που διήρκησε η ωοθηκική διέγερση, η συνολική δόση γοναδοτροπινών, η μέγιστη τιμή της Ε2 πριν την ωοληψία, ο αριθμός των ωοθυλακίων με διάμετρο >13χιλ πριν την ωοληψία, ο αριθμός τωνωαρίων, ο αριθμός των ώριμων ωαρίων, το ποσοστό των ώριμων ωαρίων, ο αριθμός των εμβρύων, η ποιότητα των εμβρύων και η επίτευξη κύησης. Έγινε έλεγχος συσχετίσεων των μεταβλητών με τις δοκιμασίες Pearson και Spearman. Ακολούθησε παραγοντική ανάλυση με σκοπό την αναζήτηση ανεξάρτητων παραγόντων που θα προέρχονταν από τις μεταβλητές που μελετήσαμε και θα περιέγραφαν ακριβέστερα την απάντηση στην ωοθηκική διέγερση με μικρότερο αριθμό μεταβλητών. Στη συνέχεια διαμορφώθηκαν καμπύλες λειτουργικού χαρακτηριστικού δείκτη ROC για τη διερεύνηση ύπαρξης τιμών cut off των δεικτών ωοθηκικής εφεδρείας για την πτωχή ωοθηκική απάντηση στη διέγερση. Τέλος πραγματοποιήθηκε έλεγχος παλινδρόμησης με τις μεθόδους enter, stepwise, remove, backward, forward καθώς και με χειροκίνητη εισαγωγή των εξαρτημένων μεταβλητών διαδοχικά. Ο σκοπός της ανάλυσης παλινδρόμησης ήταν η διαμόρφωση μαθηματικών μοντέλων πρόβλεψης της ωοθηκικής απάντησης κάνοντας χρήση των δεδομένων που είναι γνωστά πριν την έναρξη της ωοθηκικής διέγερσης. Αποτελέσματα: Ο έλεγχος συσχετίσεων μεταξύ των μεταβλητών ανέδειξε πολλαπλές συσχετίσεις μεταξύ των υπό μελέτη μεταβλητών. Η πιο σημαντική συσχέτιση για τις ανάγκες της μελέτης μας αφορά τον αριθμό των ωαρίων που ελήφθησαν μετά από ελεγχόμενη ωοθηκική διέγερση με τους δείκτες ωοθηκικής εφεδρείας. Ο αριθμός των ληφθέντων ωαρίων εμφάνισε ισχυρή στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ΑΜΗ και το AFC αλλά και με την FSH σε ελαφρώς μικρότερο βαθμό. Αντίστοιχα, και οι τρεις δείκτες συσχετίστηκαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με τον αριθμό των ώριμων ωαρίων και τον αριθμό των εμβρύων. Η ηλικία φάνηκε επίσης να συσχετίζεται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με τον αριθμό των ληφθέντων ωαρίων, των αριθμό των ώριμων ωαρίων και τον αριθμό των εμβρύων. Ακολούθησε παραγοντικός έλεγχος με σκοπό την αντικατάσταση των υπό μελέτη μεταβλητών με άλλες ανεξάρτητες μεταβλητές οι οποίες θα περιέγραφαν καλύτερα τα χαρακτηριστικά της συσχέτισης των δεικτών ωοθηκικής εφεδρείας με την ωοθηκική απάντηση. Η παραγοντική ανάλυση επαναλήφθηκε πολλές φορές τροποποιώντας τις μεταβλητές που μελετήθηκαν κάθε φορά, χωρίς όμως να επιτευχθεί διαμόρφωση ιδιοτιμών με υψηλές τιμές διακύμανσης και έτσι απορρίφθηκε. Στη συνέχεια έγινε προσπάθεια υπολογισμού τιμών cut off των δεικτών ωοθηκικής εφεδρείας για την πτωχή ωοθηκική απάντηση με χρήση καμπυλών λειτουργικού χαρακτηριστικού δείκτη ROC. H προσπάθεια αυτή ήταν ανεπιτυχής, με τις καμπύλες να τέμνουν τη διαγώνιο πολλές φορές, αναδεικνύοντας την αδυναμία κάθε μεμονωμένης εξέτασης στην πρόβλεψη της πτωχής απάντησης. Τέλος, πραγματοποιήθηκε ανάλυση παλινδρόμησης η οποία και κατέληξε σε μοντέλα εξισώσεων που μπορούν να προβλέψουν τον21αριθμό των ληφθέντων ωαρίων μετά από COH χρησιμοποιώντας την ΑΜΗ, to AFC, το ΒΜΙ, την FSH και την ηλικία. Τα παραπάνω μαθηματικά μοντέλα συνδυάζουν διαφορετικούς δείκτες ωοθηκικής εφεδρείας, καλύπτοντας τις αδυναμίες των μεμονωμένων δεικτών και επιτυγχάνουν έτσι ακριβέστερη πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης στην ελεγχόμενη ωοθηκική διέγερση. Συμπεράσματα: Η βελτιστοποίηση των κλινικών πρωτοκόλλων των γυναικών που πρόκειται να υποβληθούν σε παρέμβαση διατήρησης γονιμότητας με χρήση τεχνικών της εξωσωματικής γονιμοποίησης προϋποθέτει την κατά το δυνατόν καλύτερη πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης στην διέγερση. Έτσι ο κλινικός γιατρός μπορεί να τροποποιήσει κατάλληλα το πρωτόκολλο ωοθηκικής διέγερσης ώστε να επιτευχθεί με ασφάλεια η λήψη του μεγαλύτερου δυνατού αριθμού ωαρίων ειδικά σε ασθενείς με αυξημένες πιθανότητες για πτωχή απάντηση ή σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών. Η μελέτη μας δείχνει πως η χρήση μαθηματικών μοντέλων που συνδυάζουν τους δείκτες ωοθηκικής εφεδρείας και τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά των ασθενών μπορεί να προβλέψει την ωοθηκική απάντηση στη διέγερση. Μελλοντικά, αντίστοιχα μαθηματικά μοντέλα θα φανούν χρήσιμα στην διαμόρφωση αλγορίθμων τεχνητής νοημοσύνης που θα βελτιώσουν όχι μόνο της πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης στην ελεγχόμενη ωοθηκική διέγερση αλλά θα καθοδηγούν τον ειδικό της αναπαραγωγής στη χρήση των καταλληλότερων πρωτοκόλλων διέγερσης εξατομικευμένα με βάση τα χαρακτηριστικά της κάθε ασθενούς.