Γκρελίνη και σήψη

Abstract

Background: Ghrelin is a hormone mainly produced by cells of the gastric mucosa, which has been shown to possess anti-inflammatory and immunomodulatory properties. The objective of the study was to investigate ghrelin levels during sepsis, as well as in an experimental sepsis model. Methods: All consecutive admissions to the ICU of a tertiary hospital in Athens, Greece were screened for eligibility during the study. Thirty four non-septic patients upon ICU admission who subsequently developed sepsis were enrolled. Clinical data and scores were recorded, and blood samples were obtained at baseline (upon ICU admission), and at sepsis development. Total and active ghrelin, leptin, and cytokines were measured. Moreover, lipopolysaccharide (LPS) was administered to mice in order to induce endotoxemia and at specified time points, blood and tissue samples were collected. Results: In patients, serum total and active ghrelin concentrations were significantly elevated in sepsis compared to baseline (553.8±213.4 vs 193.5±123.2, p<0.001; 254.3±70.6 vs 56.49±16.3, p<0.001). Active ghrelin levels at the sepsis stage were inversely correlated with SOFA score and length of stay in the ICU (p=0.023 and p=0.027 respectively). In the mouse endotoxemia model ghrelin levels were elevated following LPS treatment, and the same trend was observed for leptin, TNF-α and IL-6. Ghrelin administration managed to reduce IL-6 levels in mouse serum and in BALF. Pulmonary expression of ghrelin and its receptor GHSR1a was found decreased in LPS-treated mice. Conclusions: In a well-defined cohort of ICU patients, we have demonstrated that active and total ghrelin increase in sepsis. The same is true for the experimental sepsis model used in the study. The inverse correlation of active ghrelin levels with SOFA score and length of ICU stay among septic patients is indicative of a potential protective role of active ghrelin during the septic process.

Εισαγωγή: Η γκρελίνη είναι μια ορμόνη που παράγεται κυρίως από κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου, η οποία έχει δειχθεί ότι έχει αντιφλεγμονώδεις και ανοσοδιαμορφωτικές ιδιότητες. Σκοπός: Η διερεύνηση των επιπέδων της γκρελίνης στη φάση της σήψης σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς, καθώς και σε πειραματικό μοντέλο σήψης. Υλικό-Μέθοδος: Όλες οι διαδοχικές εισαγωγές, σε τριτοβάθμιο νοσοκομείο της Αθήνας, κατά τη διάρκεια της μελέτης ελέγχθηκαν για την επιλεξιμότητα τους. Τριάντα τέσσερις αρχικά μη σηπτικοί βαρέως πάσχοντες ασθενείς συμπεριελήφθησαν τελικά στη μελέτη. Καταγράφηκαν τα κλινικό-εργαστηριακά δεδομένα και οι κλίμακες βαρύτητας ενώ δείγματα αίματος ελήφθησαν κατά την εισαγωγή στην ΜΕΘ και στην ημέρα εμφάνισης σήψης. Αξιολογήθηκαν τα επίπεδα ολικής και δραστικής γκρελίνης, λεπτίνης και κυτταροκινών. Επιπλέον, χορηγήθηκε λιποπολυσακχαρίτης (LPS) σε ποντικούς προκειμένου να προκληθεί ενδοτοξιναιμία και σε συγκεκριμένα χρονικά σημεία συλλέχθηκαν δείγματα αίματος , βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (BALF) και ιστών. Αποτελέσματα: Στους ασθενείς, τα επίπεδα ολικής και δραστικής γκρελίνης στον ορό βρέθηκαν αυξημένα στη σήψη συγκριτικά με τις αρχικές τιμές (553,8 ± 213,4 έναντι 193,5 ± 123,2, p <0,001, 254,3 ± 70,6 έναντι 56,49 ± 16,3, p <0,001). Tα επίπεδα δραστικής γκρελίνης στη φάση της σήψης συσχετίστηκαν αντιστρόφως ανάλογα με την βαθμολογία SOFA και τη διάρκεια παραμονής των ασθενών στη ΜΕΘ (p = 0,023 και p = 0,027 αντίστοιχα). Στο μοντέλο ενδοτοξιναιμίας ποντικού, τα επίπεδα γκρελίνης αυξήθηκαν μετά την ενδοτοξιναιμία με LPS και η ίδια τάση παρατηρήθηκε στα επίπεδα λεπτίνης, TNF-α και IL-6. Η χορήγηση γκρελίνης κατάφερε να μειώσει τα επίπεδα IL-6 σε ορό και σε BALF ποντικού. Η πνευμονική έκφραση της γκρελίνης και του υποδοχέα GHSR1a βρέθηκε μειωμένη σε ποντίκια που έλαβαν LPS. Συμπεράσματα: Σε μια καλά καθορισμένη ομάδα ασθενών ΜΕΘ, καταδείξαμε ότι τα επίπεδα δραστικής και ολικής γκρελίνης αυξάνονται στη σήψη. Παρομοίως και για το πειραματικό μοντέλο σήψης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη. Η αντίστροφη συσχέτιση των επιπέδων δραστικής γκρελίνης με την βαθμολογία SOFA και τη διάρκεια παραμονής των ασθενών στη ΜΕΘ είναι ενδεικτική του ενδεχόμενου προστατευτικού ρόλου της δραστικής γκρελίνης κατά τη διάρκεια της σηπτικής διεργασίας.