Development of a methodology of computational intelligence for robust composite biomarker discovery: targeting breakthrough in the therapeutic management of melanoma

Abstract

Cancer is a complex and intricate disease, and the scientific community has been struggling for decades to identify any feebleness or rudimentary characteristics to discover effective treatments. Next generation sequencing technologies have eased the way for the systematic discovery of diagnostic biomarkers for cancers and other pathologies. Melanoma continues to be a rare form of skin cancer but causes the majority of skin cancer related deaths. For many years research has focused on the investigation of the pathogenesis leading to melanoma, with the aim of better understanding its complexity and the potential advancement of therapeutic strategies.In this PhD thesis a computational model for the integrated analysis of multi-source cancer datasets is proposed, using cutaneous melanoma as disease-model, in order to identify robust composite biomarkers that allow the classification between healthy and disease state. Along this road, for the first time primary cutaneous melanoma biopsies from Greek patients were subjected to whole exome sequencing and were analysed in order to derive their mutational profile landscape. Moreover, in the context of big data analytical methodologies, integration of exome sequencing and transcriptomic data was performed, in an attempt to achieve a multi-layered analysis and infer a tentative disease network for primary melanoma pathogenesis, offering deeper insight in the underlying mechanisms affected by melanoma and potentially contributing to the valuable effective epidemiological characterisation of this disease. This study exhibits a modular and distributed workflow that can integrate heterogeneous, multidimensional (omics, histological images and clinical) data for the multi-angled portrayal and classification of melanoma patients. All the proposed methodologies achieve satisfying performance through the proposed framework. The specific architecture aspires to lower the barrier for the introduction of personalised therapeutic approaches, towards precision medicine.

Ο καρκίνος αποτελεί μια πολύπλοκη ασθένεια που έχει απασχολήσει την επιστημονική κοινότητα παγκοσμίως για δεκαετίες, στοχεύοντας στον εντοπισμό τυχόν αδυναμιών ή στοιχειωδών χαρακτηριστικών που θα οδηγήσουν σε αποτελεσματικές θεραπείες. Οι τεχνολογίες αλληλούχισης νέας γενιάς έχουν διευκολύνει τη συστηματική εξεύρεση διαγνωστικών βιοδεικτών για καρκίνους και άλλες παθολογίες. Το μελάνωμα αποτελεί μια σπάνια μορφή καρκίνου του δέρματος, αλλά ευθύνεται για την πλειοψηφία των θανάτων που σχετίζονται με τον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου. Για πολλά χρόνια οι αιτίες και η παθογένεια που οδηγούν στο μελάνωμα αποτελούν αντικείμενο έρευνας, με στόχο την καλύτερη κατανόηση της πολυπλοκότητάς του και της πιθανής εξέλιξης των θεραπευτικών στρατηγικών που ακολουθούνται.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή προτείνεται ένα υπολογιστικό μοντέλο για την ολιστική ανάλυση πολλαπλών πηγών καρκινικών δεδομένων, χρησιμοποιώντας το δερματικό μελάνωμα ως ασθένεια-μοντέλο, με στόχο να εντοπιστούν εύρωστοι σύνθετοι βιοδείκτες που επιτρέπουν την ταξινόμηση μεταξύ υγιούς και νοσηρής κατάστασης. Κατά τη διάρκεια αυτής της ανάλυσης, για πρώτη φορά οι πρωτογενείς βιοψίες δερματικού μελανώματος από Έλληνες ασθενείς υποβλήθηκαν σε αλληλούχιση εξωνίων (WES) και αναλύθηκαν προκειμένου να αντληθεί το προφίλ μεταλλάξεών τους. Επιπλέον, στο πλαίσιο ανάλυσης μεθοδολογιών μεγάλων δεδομένων (big data), ολοκληρώθηκε η ενσωμάτωση και σύντηξη των εξωνικών με μεταγραφικά δεδομένα, σε μια προσπάθεια επίτευξης μιας πολύ-επίπεδης ανάλυσης και εξαγωγής ενός γενικευμένου δικτύου ασθένειας για το μελάνωμα, επιτρέποντας την εμβάθυνση της γνώσης των υποκείμενων βιολογικών μηχανισμών που επηρεάζονται και συμβάλλοντας ενδεχομένως στον πολύτιμο αποτελεσματικό επιδημιολογικό χαρακτηρισμό αυτής της ασθένειας.Αυτή η μελέτη παρέχει μια αρθρωτή και κατανεμημένη ροή εργασίας που μπορεί να ενσωματώνει ετερογενή, πολυδιάστατα δεδομένα (omics, ιστολογικές εικόνες και κλινικά) για τη διεξοδική ταξινόμηση ασθενών με μελάνωμα. Όλες οι προτεινόμενες μεθοδολογίες επιτυγχάνουν ικανοποιητικές επιδόσεις μέσω του προτεινόμενου πλαισίου. Η συγκεκριμένη αρχιτεκτονική φιλοδοξεί να μειώσει τα εμπόδια για την εισαγωγή εξατομικευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων, οδηγώντας στην ιατρική ακρίβειας.