Statistical methodology for the analysis of genomic data

Abstract

My PhD thesis focuses on introducing a novel algorithm and software to prioritize variants from genomic data according to their functional significance. As there already exist several annotation databases and algorithms that use different approaches to predict the functional significance of variants, there exists considerable variability in variant annotations and predictions. Therefore, there is a need to combine the outputs of several algorithms and annotation databases in order to optimize accuracy. In order to achieve this, we implement and aggregate multiple prediction algorithm scores, conservation scores, allelic frequencies, clinical information and additional open-source annotations using accessible databases via ANNOVAR software into our Variant Ranker algorithm. Using our Variant Ranker web-tool, users can prioritize variants according to their novelty, deleteriousness and conservation thus identifying variants that potentially carry the signature of the disease under study. The biological significance of these prioritized variants can be further investigated using our Network Analyser module and other gene ontology tools. We expect out tool will be particularly useful to biologist/clinicians with limited bioinformatics experience.First the algorithm is presented and then its application is described using different genomic analysis including (i) Tourette syndrome resequencing data, (ii) Alzheimer-type family exome sequencing data and (iii) Whole genome healthy brain analysis.

Η διδακτορική μου διατριβή επικεντρώνεται εισαγωγή ενός νέου αλγορίθμου και λογισμικού για την ιεράρχηση παραλλαγών από γονιδιωματικά δεδομένα με βάση τη λειτουργική τους σημασία. Καθώς ήδη υπάρχουν αρκετές βάσεις δεδομένων σχολιασμού και αλγόριθμοι που χρησιμοποιούν διαφορετικές προσεγγίσεις για να προβλέψουν τη λειτουργική σημασία των παραλλαγών, υπάρχει αξιοσημείωτη μεταβλητότητα στα πεδία του σχολιασμού και πρόβλεψης των παραλλαγών. Ως εκ τούτου, υπάρχει ανάγκη να συνδυαστούν τα αποτελέσματα των αλγορίθμων και των βάσεων δεδομένων σχολιασμού, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η ακρίβεια. Για να επιτευχθεί αυτό, εφαρμόσαμε και ενσωματώσαμε βαθμολογίες πολλών αλγορίθμων πρόβλεψης, βαθμολογίες συντήρησης, αλληλικές συχνότητες, κλινικές πληροφορίες και επιπλέον σχολιασμούς ανοιχτού κώδικα, χρησιμοποιώντας προσβάσιμες βάσεις δεδομένων, μέσω του λογισμικού ANNOVAR στον δικό μας αλγόριθμο με το όνομα Variant Ranker. Χρησιμοποιώντας το διαδικτυακό μας εργαλείο με όνομα Variant Ranker, οι χρήστες μπορούν να τοποθετήσουν κατά σειρά προτεραιότητας παραλλαγές με βάση την καινοτομία τους, το πόσο επιβλαβείς και συντηρημένες είναι, εντοπίζοντας έτσι παραλλαγές που δυνητικά θα φέρουν την υπογραφή της υπό μελέτη νόσου. Η βιολογική σημασία αυτών των ταξινομημένων κατά σειρά προτεραιότητας παραλλαγών μπορεί να διερευνηθεί περεταίρω χρησιμοποιώντας το στοιχείο Network Analyser και άλλα εργαλεία γονιδιακής οντολογίας. Αναμένουμε ότι το εργαλείο μας θα είναι ιδιαίτερα χρήσιμο σε βιολόγους/κλινικούς ιατρούς με περιορισμένη εμπειρία στον τομέα της βιοπληροφορικής.Αρχικά παρουσιάζεται ο αλγόριθμος και στη συνέχεια περιγράφεται η εφαρμογή του χρησιμοποιώντας διαφορετικές γονιδιωματικές αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων: (i) σε δεδομένα επαναλληλούχισης για το σύνδρομο Tourette, (ii) δεδομένα αλληλούχισης του συνόλου των εξονίων από οικογένειες με νόσο Alzheimer και τύπου Alzheimer και (iii) δεδομένα αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος από υγιείς εγκεφάλους.