Μέθοδοι βιοπληροφορικής, υπολογιστικής συστημικής βιολογίας και μηχανικής μάθησης, εφαρμοσμένες στην in silico ογκολογία

Abstract

In the context of the present thesis, the scientific disciplines of Bioinformatics, Computational Systems Biology and Machine Learning have been studied, aiming at exploiting them in the framework of the constantly growing and evolving field of In Silico Oncology. This field has as its central objective the development of computational models capable to simulate the growth of cancerous tumors as well as their response to therapy. The In Silico Oncology and In Silico Medicine group of the Institute of Communication and Computer Systems of the National Technical University of Athens (ICCS-NTUA) has nodal involvement in this through its efforts on developing a family of models, the Oncosimulators. These specific Oncosimulators, are focusing mainly on the simulation of phenomena of the cellular and higher levels. In the present thesis, the aspects in which methods of the fields of Bioinformatics, Computational Systems Biology and Machine Learning may contribute in the extension of the Oncosimulators to the molecular space as well as in the exploitation of them for predictive procedures regarding the personalized response of tumors to therapy. In order for these to be presented, specific applications has been selected focusing on the case of Acute Lymphoblastic Leukemia through the usage and the study of the extendibility of the Leukemia Oncosimulator. Specifically, a Systems Biology oriented model for the simulation of the biochemical regulation of the cell cycle in Acute Lymphoblastic Leukemia as well as a Pharmacokinetic model for the Drug Prednisone, capable to provide input to the Oncosimulator, have been developed and trained through computational optimization methods. Moreover, through the usage of Bioinformatics and Machine Learning methods, a Hybrid Leukemia Oncosimulator System has been developed, which consists of procedures for automated adaptation of the Oncosimulator on patients data as well as the prediction of the response of patients to therapy through training machine learning models. More specifically, the prediction of the response to Prednisone of Acute Lymphoblastic Leukemia pediatric patients, which has a central role in the patient stratification, has been attempted. The original effort and the adequate success in the prediction by the Hybrid Oncosimulator consist of a crucial step for the further development of the field of In Silico Oncology.

Στα πλαίσια της παρούσας διατριβής μελετήθηκαν οι επιστημονικοί τομείς της Βιοπληροφορικής, της Υπολογιστικής Συστημικής Βιολογίας και της Μηχανικής Μάθησης με στόχο την αξιοποίησή τους σε προβλήματα του έντονα αναπτυσσόμενου και εξελισσόμενου χώρου της In Silico Ογκολογίας. Ο χώρος αυτός θέτει ως βασικό στόχο την ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων ικανών να προσομοιώσουν την ανάπτυξη αλλά και την απόκριση στη θεραπεία καρκινικών όγκων. Κομβική συμμετοχή σε αυτές τις προσπάθειες έχει η Ομάδα για την In Silico Ογκολογία και την In Silico Ιατρική του Ερευνητικού Πανεπιστημιακού Ινστιτούτου Συστημάτων Επικοινωνιών και Υπολογιστών του Εθνικού Μετσόβιου Πολυτεχνείου (ΕΠΙΣΕΥ-ΕΜΠ) μέσω των πολυετών προσπαθειών ανάπτυξης μιας οικογένειας μοντέλων, των Ογκοπροσομοιωτών. Οι συγκεκριμένοι Ογκοπροσομοιωτές εστιάζουν κυρίως στην προσομοίωση των φαινομένων στο κυτταρικό και σε ανώτερα αυτού επίπεδα. Στην παρούσα διατριβή αναζητήθηκαν τα σημεία εκείνα όπου μέθοδοι της Βιοπληροφορικής, της Υπολογιστικής Συστημικής Βιολογίας και της Μηχανικής μάθησης μπορούν να συμβάλλουν στην εξειδίκευση των Ογκοπροσομοιωτών και στον μοριακό χώρο αλλά και στην αξιοποίησή τους για προβλεπτικές διαδικασίες σχετικά με την εξατομικευμένη απόκριση καρκινικών όγκων σε θεραπεία Προκειμένου να παρουσιαστούν οι δυνατότητες αυτές, επιλέχθηκαν συγκεκριμένες εφαρμογές και δόθηκε εστίαση στην περίπτωση της Οξείας Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας μέσω της χρήσης και μελέτης της επεκτασιμότητας του Ογκοπροσομοιωτή Λευχαιμίας. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκαν και εκπαιδεύτηκαν μέσω μεθόδων βελτιστοποίησης ένα μοντέλο Συστημικής Βιολογίας για την προσομοίωση της βιοχημικής ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου στην Οξεία Λεμφοβλαστικής Λευχαιμίας και ένα μοντέλο προσομοίωσης της Φαρμακοκινητικής για το φάρμακο Πρεδνιζόνη, ικανά να τροφοδοτήσουν με πληροφορία τον Ογκοπροσομοιωτή. Επίσης μέσω μεθόδων Βιοπληροφορικής και Μηχανικής Μάθησης αναπτύχθηκε το Υβριδικό Σύστημα Ογκοπροσομοιωτή Λευχαιμίας, δηλαδή διαδικασίες για την αυτοματοποιημένη προσαρμογή του Ογκοπροσομοιωτή σε δεδομένα ασθενών αλλά και την πρόβλεψη της απόκρισης νέων ασθενών σε θεραπεία μέσω εκπαίδευσης επιμέρους μοντέλων μηχανικής μάθησης. Συγκεκριμένα, επιχειρήθηκε η πρόβλεψη της απόκρισης στην Πρεδνιζόνη, ασθενών με Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμίας, παιδικής ηλικίας, η οποία αποτελεί βασική πληροφορία για την διαστρωμάτωση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου. Η πρωτότυπη προσπάθεια και η επαρκής επιτυχία πρόβλεψης μέσω του Υβριδικού Ογκοπροσομοιωτή αποτελούν σημαντικό βήμα για την περαιτέρω ανάπτυξη του χώρου της In Silico Ογκολογίας.