Εκτίμηση και προγνωστική αξία του διαλυτού υποτύπου CD14, πρισεπσίνη, σε κιρρωτικούς ασθενείς

Abstract

Background: Bacterial infections in cirrhotic patients remain a challenge. Presepsin has been proposed as a valuable sepsis biomarker. We aimed to assess plasma presepsin levels in uncomplicated cirrhotic patients and to correlate them with liver disease severity and complicating events, defined as documented bacterial infection with or without concomitant portal hypertension-related bleeding, or variceal bleeding without documented bacterial infection, with or without acute kidney injury. Patients and methods: We prospectively evaluated the presepsin levels of 108 consecutive uncomplicated cirrhotic patients with compensated (55, 50.9%) or decompensated (53, 49.1%) cirrhosis. During the follow up, 20 patients were reevaluated for a complicating event. Results: Median baseline presepsin levels of the entire study population were 335.0 pg/mL (IQR 273.8 pg/mL). Patients with decompensated cirrhosis (n=53) exhibited significantly higher baseline levels [median 441.0 pg/mL, IQR 422.5 pg/mL] than patients with compensated cirrhosis (n=55) [median 262.0 pg/mL, IQR 179.0 pg/mL], p <0,001. Patients in the Child-Pugh B/C group (n=37) exhibited significantly higher baseline levels [median 566.0 pg/mL, IQR 356.0 pg/mL] than patients in the Child-Pugh A group (n=71) [median 263.0 pg/mL, IQR 190.0 pg/mL], p <0,001. Patients with MELD score ≥15 (n=18) exhibited significantly higher baseline levels [median 442.5 pg/mL, IQR 365.0 pg/mL] than patients with MELD score <15 (n=90) [median 314.5 pg/mL, IQR 243.8 pg/mL], p <0,001. In complicated cirrhotic patients (n=20), admission levels were remarkably higher [median 943.0 pg/mL, IQR 1593.0 pg/mL] than baseline [median 528.0 pg/mL, IQR 479.8 pg/mL], p <0.001. Patients who developed acute kidney injury (n=10) exhibited significantly higher presepsin levels both at baseline [median 714.0 pg/mL, IQR 637.0 pg/mL] and at admission [median 1616.0 pg/mL, IQR 1470.0 pg/mL], compared to those who did not [baseline median 404.0 pg/mL, baseline IQR 419.0 pg/mL, at admission median 616.5 pg/mL, at admission IQR 664.0 pg/mL], p <0.05. Binary logistic regression analysis was performed to investigate how 1-year mortality can be predicted by baseline presepsin levels. Taking into account patients’ age, sex, liver cirrhosis etiology, Child-Pugh score (≥7 or <7 points), MELD score (≥15 or <15 points) and baseline presepsin levels (≥600 or <600 pg/mL), only MELD score ≥15 points [B (SE) 1.76 (0.90), p <0.05, OR (95%CI) 5.80 (1.00-35.66)] and baseline presepsin levels ≥600 pg/mL [B (SE) 1.77 (0.82), p <0.05, OR (95%CI) 5.88 (1.18-29.27)] were retained in the model for death within the first year (1-year mortality). Baseline presepsin levels, using a cutoff of 607.5 pg/mL, could predict liver disease-related 3-month mortality with 77.8% sensitivity and 86.9% specificity; area under the receiver operating characteristic curve 0.825; 95% confidence interval 0.684-0.967, p <0.01. Conclusions: Plasma presepsin levels are elevated in uncomplicated cirrhotic patients, especially in those with advanced liver disease, and rise further in those complicated by an event defined as documented bacterial infection or variceal bleeding without documented bacterial infection. Baseline presepsin levels in cirrhotic patients could be used as an additional marker, along with the model for end-stage liver disease score, to predict short-term outcomes.

Εισαγωγή: Η διάγνωση των βακτηριακών λοιμώξεων στους ασθενείς με κίρρωση του ήπατος παραμένει μία πρόκληση στην κλινική πράξη. Ο υποτύπος της διαλυτής μορφής του CD14 (soluble CD14 subtype, sCD14-ST, presepsin ή πρισεπσίνη) έχει προταθεί ως ένας χρήσιμος βιοδείκτης για τη διάγνωση της σήψης, ενώ τα αντίστοιχα δεδομένα σε πληθυσμούς κιρρωτικών ασθενών είναι περιορισμένα. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η εκτίμηση των επιπέδων presepsin ολικού αίματος σε μία ομάδα αρρώστων με κίρρωση του ήπατος χωρίς τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη ή άλλες επιπλοκές σχετιζόμενες με την πυλαία υπέρταση και η διερεύνηση πιθανών συσχετισμών με τη βαρύτητα της ηπατικής νόσου.Ασθενείς και μεθοδολογία: Μελετήθηκαν προοπτικά 108 διαδοχικοί εξωτερικοί ασθενείς με αντιρροπούμενη (55/108, 50,9%) ή μη αντιρροπούμενη (53/108, 49,1%) κίρρωση του ήπατος χωρίς τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη. Κατά τη διάρκεια της μελέτης και της συμπληρωματικής περιόδου παρακολούθησης των αρρώστων μία υποομάδα 20 ασθενών παρουσίασε σύμβαμα, οριζόμενο είτε ως τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη με ή χωρίς συνυπάρχουσα αιμορραγία γαστρεντερικού σχετιζόμενη με την πυλαία υπέρταση είτε ως κιρσορραγία χωρίς τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη. Οι ασθενείς αυτοί νοσηλεύθηκαν και επανεκτιμήθηκαν κατά την εισαγωγή.Αποτελέσματα: Τα διάμεσα επίπεδα presepsin αναφοράς για τον πληθυσμό της μελέτης ήταν 335,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 273,8 pg/mL. Οι ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος (n=53) παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα presepsin αναφοράς [διάμεσα επίπεδα 441,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 422,5 pg/mL] σε σύγκριση με τους ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση (n=55) [διάμεσα επίπεδα 262,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 179,0 pg/mL], p <0,001. Οι κιρρωτικοί ασθενείς με στάδιο ηπατικής νόσου κατά Child-Pugh B ή C (n=37) παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα presepsin αναφοράς [διάμεσα επίπεδα 566,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 356,0 pg/mL] σε σύγκριση με τους κιρρωτικούς ασθενείς με στάδιο ηπατικής νόσου κατά Child-Pugh A (n=71) [διάμεσα επίπεδα 263,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 190,0 pg/mL] και οι κιρρωτικοί ασθενείς με βαθμολογία στην κλίμακα MELD ≥15 (n=18) υψηλότερα επίπεδα presepsin αναφοράς [διάμεσα επίπεδα 442,5 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 365,0 pg/mL] σε σύγκριση με τους κιρρωτικούς ασθενείς με βαθμολογία στην κλίμακα MELD <15 (n=90) [διάμεσα επίπεδα 314,5 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 243,8 pg/mL], p <0,001. Τα επίπεδα presepsin κατά την εισαγωγή των κιρρωτικών ασθενών, που παρουσίασαν σύμβαμα (n=20) ήταν υψηλότερα [διάμεσα επίπεδα 943,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 1593,0 pg/mL] σε σύγκριση με τα επίπεδα presepsin αναφοράς των κιρρωτικών ασθενών, που παρουσίασαν σύμβαμα [διάμεσα επίπεδα 528,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 479,8 pg/mL], p <0,001. Τα επίπεδα presepsin αναφοράς [διάμεσα επίπεδα 714,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 637,0 pg/mL] και κατά την εισαγωγή [διάμεσα επίπεδα 1616,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 1470,0 pg/mL] των κιρρωτικών ασθενών, που παρουσίασαν σύμβαμα και εγκατέστησαν οξεία νεφρική βλάβη (n=10), ήταν υψηλότερα σε σύγκριση με τα επίπεδα presepsin αναφοράς [διάμεσα επίπεδα 404,0 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 419,0 pg/mL] και κατά την εισαγωγή [διάμεσα επίπεδα 616,5 pg/mL με ενδοτεταρτημοριακό εύρος 664,0 pg/mL] των κιρρωτικών ασθενών, που παρουσίασαν σύμβαμα, αλλά δεν εγκατέστησαν οξεία νεφρική βλάβη (n=10), p <0,05. Σε μοντέλο πολλαπλής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης για την πρόβλεψη της θνητότητας στο ένα έτος μόνο δύο μεταβλητές σχετίζονται με θάνατο εντός ενός έτους σε βαθμό στατιστικά σημαντικό, βαθμολογία στην κλίμακα MELD κατά την επίσκεψη αναφοράς ≥15 [συντελεστής μερικής εξάρτησης 1,76 με πιθανό σφάλμα 0,90, p =0,05, λογάριθμος του σχετικού λόγου (Odds Ratio, OR) 5,80 με 95% όρια αξιοπιστίας του λογαρίθμου του σχετικού λόγου 1,00-35,66] και επίπεδα presepsin αναφοράς ≥600 pg/mL [συντελεστής μερικής εξάρτησης 1,77 με πιθανό σφάλμα 0,82, p <0,05, λογάριθμος του σχετικού λόγου (Odds Ratio, OR) 5,88 με 95% όρια αξιοπιστίας του λογαρίθμου του σχετικού λόγου 1,18-29,27]. Σχετικά με την πρόβλεψη της θνητότητας στους τρεις πρώτους μήνες από αίτιο σχετιζόμενο με την ηπατική νόσο τα επίπεδα presepsin αναφοράς επέδειξαν ευαισθησία 77,8% και ειδικότητα 86,9% για το διαχωριστικό όριο των 607,5 pg/mL και εμβαδόν κάτω από την καμπύλη λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη AUC 0,825 με 95% όρια αξιοπιστίας 0,684-0,967, p <0,01.Συμπεράσματα: Τα επίπεδα presepsin είναι αυξημένα στη συστηματική κυκλοφορία των ασθενών με κίρρωση του ήπατος χωρίς τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη. Το φαινόμενο αυτό επιτείνεται στους αρρώστους με προχωρημένη ηπατική νόσο, όπως είναι οι ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, στάδιο ηπατικής νόσου κατά Child-Pugh B/C ή βαθμολογία στην κλίμακα MELD ≥15 και γίνεται ακόμη εντονότερο κατά την εμφάνιση συμβάματος, οριζόμενου είτε ως τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη είτε ως κιρσορραγία χωρίς τεκμηριωμένη βακτηριακή λοίμωξη. Τα επίπεδα presepsin αναφοράς των ασθενών με κίρρωση του ήπατος θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως ένας συμπληρωματικός βιοδείκτης, μαζί με τη κλίμακα MELD, στην πρόβλεψη της θνητότητας από οποιοδήποτε αίτιο αλλά και στην πρόβλεψη θανάτου από αίτιο σχετιζόμενο με την ηπατική νόσο, στο ένα έτος και στους τρεις πρώτους μήνες.