Ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της τεϊκοπλανίνης σε νεογνά με ενδονοσοκομειακές λοιμώξεις

Abstract

Our objective was to develop a population pharmacokinetic (PK) model in order to evaluate the currently recommended dosing regimen in term and preterm neonates. By using an optimal design approach, a prospective PK study was designed and implemented in 60 neonates with postmenstrual age (PMA) of 26 to 43 weeks. A loading dose of 16 mg/kg was administered at day 1, followed by a maintenance dose of 8 mg/kg daily. Plasma concentrations were quantified by high pressure liquid chromatography–mass spectrometry. Population PK (popPK) analysis was performed using NONMEM software. Monte-Carlo (MC) simulations were performed to evaluate currently recommended dosing based on a pharmacodynamic index of area under the concentration-time curve (AUC)/MIC ratio of ≥ 400. A two compartment model with linear elimination best described the data by the following equations: CL (clearance)=0.0227* (WT/1765)^0.75*(eCRCL/22)^0.672, V1 (central compartment volume)=0.283*(WT/1765), Q (intercompartmental clearance)=0.151*(WT/1765)^0.75, V2 (peripheral compartment volume)=0.541*(WT/1765). The interindividual variability estimates for CL, V1, and V2 were 36.5%, 45.7%, and 51.4%, respectively. Current weight (WT) and estimated creatinine clearance (eCRCL) significantly explained the observed variability. MC simulation demonstrated that, with the current dosing regimen, an AUC/MIC ratio of ≥ 400 was reached by only 68.5% of neonates with WT of <1 kg when the MIC was equal to 1 mg/l, versus 82.2%, 89.7%, and 92.7% of neonates with wt of 1 to <2, 2 to <3, or ≥ 3 kg, respectively. Augmentation of a maintenance dose up to 10 or 11 mg/kg for preterm neonates with wt of 1 to <2 or <1 kg, respectively, increases the probability of reaching the therapeutic target; the recommended doses seem to be adequate for neonates with WT of ≥ 2 kg. Teicoplanin PK is variable in neonates, with WT and eCRCL having the most significant impact. Neonates with WT of <2 kg need higher doses, especially for Staphylococcus spp. withan MIC value of ≥ 1 mg/l.

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της τεϊκοπλανίνης και η ανάπτυξη ενός μοντέλου πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής για την εκτίμηση του υπάρχοντος δοσολογικού σχήματος του φαρμάκου και των παραγόντων που μπορεί να επηρεάζουν τη σχέση δόσης-συγκέντρωσης, σε τελειόμηνα και πρόωρα νεογνά, προκειμένου να εξαχθούν συμπεράσματα για την ασφαλή και αποτελεσματική χορήγησή της. Με τη χρήση βέλτιστου σχεδιασμού σχεδιάστηκε μια προοπτική πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μελέτη που συμπεριέλαβε 60 νεογνά με ηλικία μετά την τελευταία έμμηνο ρύση από 26 έως 43 εβδομάδων. Η τεϊκοπλανίνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια με το εξής δοσολογικό σχήμα: δόση εφόδου 16 mg/kg και δόση συντήρησης 8 mg/kg, μία φορά την ημέρα, 24 ώρες μετά τη δόση εφόδου. Οι συγκεντρώσεις της τεϊκοπλανίνης στο πλάσμα των νεογνών μετρήθηκαν με Υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης - φασματομετρία μάζας. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έγινε με την ανάπτυξη ενός μη γραμμικού μοντέλου μικτών επιδράσεων μέσω του προγράμματος NONMEM. Ο δείκτης AUC24/MIC ≥ 400 επιλέχθηκε ως ο βέλτιστος ΦΚ/ΦΔ στόχος, που σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα της τεϊκοπλανίνης, για τη διενέργεια των Monte Carlo προσομοιώσεων. Ένα δι-διαμερισματικό μοντέλο με πρωτοταξικό ρυθμό απομάκρυνσης περιέγραψε καλύτερα τις συγκεντρώσεις της τεϊκοπλανίνης στον πληθυσμό. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι περιγράφονται από τις εξισώσεις: CL(clearance)=0.0227*(WT/1765)^0.75*(eCRCL/22)^0.672, V1(central compartment volume)=0.283*(WT/1765), Q (intercompartmental clearance)=0.151*(WT/1765)^0.75, V2(peripheral compartment volume)=0.541*(WT/1765). Η διατομική μεταβλητότητα για την κάθαρση, τον όγκο κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος και τον όγκο κατανομής του περιφερικού διαμερίσματος ήταν 36.5 %, 45.7% και 51,4% αντίστοιχα. Το βάρος σώματος και η κάθαρση κρεατινίνης ερμήνευσαν σημαντικά την παρατηρούμενη μεταβλητότητα. Με το υπάρχον δοσολογικό σχήμα ο ΦΚ/ΦΔ δείκτης AUC24/MIC ≥ 400 επιτεύχθηκε στο 68.5% των νεογνών με Β.Σ. < 1Kg, για παθογόνα με MIC = 1 mg/L, έναντι 82.2%, 89.7% και 92.7% των νεογνών με Β.Σ. 1 έως <2 kg, 2 έως <3 kg ή ≥3 kg αντίστοιχα. Αύξηση της δόσης συντήρησης σε 10 και 11 mg/kg στα πρόωρα νεογνά με Β.Σ. από 1 έως < 2 kg ή < 1 Kg, αντίστοιχα, αυξάνει την πιθανότητα επίτευξης του ΦΚ/ΦΔ στόχου. Το υπάρχον δοσολογικό σχήμα φαίνεται να είναι κατάλληλο για τα νεογνά με Β.Σ. ≥ 2 kg. Η φαρμακοκινητική της τεϊκοπλανίνης παρουσιάζει σημαντική μεταβλητότητα στον νεογνικό πληθυσμό. Τα νεογνά με Β.Σ. < 2 kg χρειάζονται υψηλότερες δόσεις ιδιαίτερα στην περίπτωση παθογόνων με MIC ≥ 1 mg/l.