Παρακολούθηση της ανταπόκρισης ασθενών με χρόνια αυθόρμητη κνίδωση μέσω κλινικών, αιματολογικών, βιοχημικών και ανοσολογικών δεικτών προ και μετά ενδομυϊκής χορήγησης αυτόλογου ολικού αίματος

Abstract

Chronic Spontaneous Urticaria (CSU) is a chronic recurrent skin disease, with a significant impact on daily activity and quality of life of patients, as well as a significant impact on socio-economic health systems. Although studies on the application of new treatments regarding the disease are constantly increasing, the knowledge of the underlying pathogenetic mechanism is still lacking. In addition, the existing treatment options have not been shown to affect the natural course of the disease, while the effectiveness of some of them has not been systematically evaluated so far; this results largely from the marked lack of data regarding ongoing studies in respect to treatments’ mechanism of action. Equally important is the lack of specific biomarkers in order to predict the course and/or the severity of the disease and predispose the clinician about the patients’ response on the efficacy of the aforementioned treatments. In the present study, the clinical benefit of additional (add-on) intramuscular administration of autologous whole blood (AWBI) was evaluated in a group of CSU patients with H1-antihistamine-treatment refractory CSU symptoms and/or reported adverse effects due to H1-antihistamine treatment. For this purpose, 19 CSU patients underwent weekly intramuscular AWBI infusions for 8 weeks. Patients’ follow-up was monitored by clinical, hematologic, biochemical and immunological markers following peripheral blood sampling at baseline and in the 8th and 12th week. In order to better determine the underlying inflammatory profile of patients with CSU, as well as for the detection and estimation of possible prognostic biomarkers of patients' response to the administered treatment, the same immunological workup was also performed in a group of 17 healthy controls for comparison purposes.AWBI treatment was not accompanied by serious adverse events in patients, while it was followed by a significant improvement in symptoms and the quality of life in 15/19 patients (78.9%), as assessed by clinical and psychometric markers such as UAS7, DLQI and CU -Q2oL. Following a more specific patients’ stratification to "good or non-responders", based on the treatment response to AWBI, as estimated through variations of UAS7 scores, patients with diminished baseline D-dimer levels and elevated levels of cytokine IL-12p70 showed greater response to AWBI therapy. All patients presented decreased baseline plasma IFN-γ levels compared to controls, while the noted improvement to the clinical symptoms (in respect to ‘’good responders’’) was accompanied by a marked increase in IFN-γ plasma expression following the completion of the therapeutic intervention (8th week). All the patients, regardless of degree of treatment response (‘’good and non-responders’’), presented a gradual increase in plasma IL-27 expression during treatment (at 8th and 12th week).In conclusion, it was shown that intramuscular AWBI infusions can be a safe, alternative, add-on treatment option in CSU patients with symptoms resistant to H1-antihistamine treatment. In fact, baseline plasma levels of D-dimer and IL-12p70 can be used as reliable biomarkers to predict the effectiveness of the treatment.

Η Χρόνια Αυθόρμητη Κνίδωση (CSU) αποτελεί μια χρόνια υποτροπιάζουσα νόσο του δέρματος, με σημαντική επίδραση στην καθημερινή δραστηριότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών καθώς και σημαντικές επιπτώσεις στα κοινωνικο-οικονομικά συστήματα υγείας. Αν και οι μελέτες σχετικά με την εφαρμογή νέων θεραπειών για την αντιμετώπιση της νόσου διαρκώς αυξάνονται, οι γνώσεις όσον αφορά στον υποκείμενο παθογενετικό μηχανισμό αυτής παραμένουν ως σήμερα ελλιπείς. Επιπρόσθετα, οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές δεν έχουν δείξει να επιδρούν στην φυσική πορεία της νόσου, ενώ η αποτελεσματικότητα ορισμένων εξ αυτών δεν έχει ως σήμερα συστηματικά αξιολογηθεί, γεγονός που εν πολλοίς οφείλεται στην αξιοσημείωτη ένδεια δεδομένων σχετικά με τον μηχανισμό δράσης τους. Εξίσου σημαντική είναι και η έλλειψη ειδικών βιοδεικτών (biomarkers) που να συμβάλλουν στην πρόγνωση της πορείας και/ή της βαρύτητας της νόσου, αλλά και να προϊδεάζουν τον κλινικό ιατρό σχετικά με την ανταπόκριση των ασθενών στην εκάστοτε επιλογή θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου. Στην παρούσα μελέτη αξιολογήθηκε το κλινικό όφελος της επιπρόσθετης (add-on) θεραπείας με ενδομυική χορήγηση αυτόλογου ολικού αίματος (AWBI) σε μια ομάδα ασθενών με CSU και συμπτώματα της νόσου ανθεκτικά στην κλασσική προτεινόμενη αντιμετώπιση με H1-αντιισταμινικά ή με εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω της πρότερα ληφθείσας θεραπείας. Για τον σκοπό αυτό, 19 CSU ασθενείς υποβλήθηκαν σε εβδομαδιαίες ενδομυικές εγχύσεις AWBI για χρονικό διάστημα 8 εβδομάδων. Η ανταπόκριση των ασθενών ελέγχθηκε μέσω κλινικών, αιματολογικών, βιοχημικών και ανοσολογικών δεικτών μετά από λήψη περιφερικού αίματος από τους ασθενείς προ (baseline) της παρέμβασης, με την ολοκλήρωση αυτής (8η εβδομάδα) και 4 εβδομάδες αργότερα (12η εβδομάδα). Για τον καλύτερο προσδιορισμό του υποκείμενου φλεγμονώδους προφίλ των ασθενών με CSU, αλλά και για την ανίχνευση – αξιολόγηση πιθανών βιοδεικτών πρόγνωσης της ανταπόκρισης των ασθενών στην χορηγούμενη θεραπεία παρόμοιος ανοσολογικός έλεγχος διενεργήθηκε και σε ομάδα 17 υγιών μαρτύρων (controls) επί σκοπού σύγκρισης.Η αγωγή με AWBI δεν συνοδεύτηκε από σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς, ενώ ακολουθήθηκε από σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής σε 15/19 ασθενείς (78.9%), όπως αυτά εκτιμήθηκαν μέσω κλινικών και ψυχομετρικών δεικτών, όπως οι UAS7, DLQI και CU-Q2oL. Κατόπιν περαιτέρω διαστρωμάτωσης των ασθενών σε ‘’καλούς ή μη απαντητές’’, βάσει της θεραπευτικής απόκρισης των μετά την ολοκλήρωση των AWBI, μέσω της μεταβλητότητας των σκορ UAS7, ασθενείς με ελαττωμένα βασικά επίπεδα D-dimer και αυξημένα επίπεδα πλάσματος της κυτταροκίνης IL-12p70 παρουσίασαν καλύτερη απάντηση στη θεραπεία με AWBI. Όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν ελαττωμένα βασικά επίπεδα πλάσματος της IFN-γ σε σύγκριση με τους controls, ενώ η βελτίωση της κλινικής εικόνας των (‘’καλοί απαντητές’’) συνοδεύτηκε από μια σημειούμενη σημαντική αύξηση της έκφρασης της κυτταροκίνης IFN-γ μετά την ολοκλήρωση της θεραπευτικής παρέμβασης (8η εβδομάδα). Σε όλους τους ασθενείς της ομάδας μελέτης, ανεξαρτήτως του βαθμού απόκρισης αυτών στη θεραπεία (‘’καλοί και μη απαντητές’’), παρατηρήθηκε μια σταδιακή αύξηση στο πλάσμα της έκφρασης της κυτταροκίνης IL-27 (στην 8η και 12η εβδομάδα). Συμπερασματικά, διαφάνηκε ότι οι ενδομυικές εγχύσεις AWBI μπορούν να αποτελέσουν μια ασφαλή, εναλλακτική, επιπρόσθετη θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με CSU και συμπτώματα ανθεκτικά στην προτεινόμενη θεραπεία με Η1-αντιισταμινικά. Μάλιστα, τα βασικά επίπεδα πλάσματος των D-dimer και της κυτταροκίνης IL-12p70 μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αξιόπιστοι βιοδείκτες πρόγνωσης της αποτελεσματικότητας της θεραπείας.